低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的研究進(jìn)展

馬玉峰 郭盛君▲ 王慶甫 張毅 杜春林 陳黎明 時(shí)宗庭 楊黎黎

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，北京100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029

低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的研究進(jìn)展

馬玉峰1郭盛君1▲王慶甫1張毅1杜春林1陳黎明1時(shí)宗庭1楊黎黎2

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，北京100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)近年來(lái)發(fā)展迅速，隨著促滲劑的改進(jìn)、以及離子導(dǎo)入、激光、電致孔、超聲導(dǎo)入等新技術(shù)的發(fā)展，低頻超聲經(jīng)皮促透藥物廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，并引起了研究者的研究興趣。本文就低頻超聲的作用機(jī)制、影響作用效益的因素、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以及安全性評(píng)估展開(kāi)綜述。

經(jīng)皮給藥；低頻超聲；研究進(jìn)展

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery system，TTDS）或稱(chēng)透皮給藥系統(tǒng)（transdermal therapeutic system，TTS）由于不經(jīng)過(guò)胃腸系統(tǒng)的吸收、不經(jīng)過(guò)“肝臟首過(guò)效應(yīng)”，十幾年來(lái)備受青睞，發(fā)展迅速。隨著促滲劑的改進(jìn)、以及離子導(dǎo)入、激光、電致孔、超聲導(dǎo)入等新技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)皮促透藥物廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，并引起了研究者的研究興趣。早在1927年，Wood等[1]撰文指出，超聲波法（sonophoresis或phonophoresis）被確認(rèn)為能在生物系統(tǒng)中產(chǎn)生持久變化，具有安全性的治療方法。近年來(lái)，低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的研究逐漸深入，對(duì)其作用機(jī)制、影響作用效益的因素、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以及安全性評(píng)估取得了較大的進(jìn)步，現(xiàn)綜述如下：

1 低頻超聲的物理特性

超聲波是壓電晶體在交流電作用下發(fā)生機(jī)械振動(dòng)后產(chǎn)生頻率高于20 kHz的聲波，這已經(jīng)超出了人耳的聽(tīng)力上限。超聲波是縱波，即傳播方向與振動(dòng)方向相同。其向周?chē)橘|(zhì)傳播時(shí)，產(chǎn)生一種疏密的波形，由于具有非常短的波長(zhǎng)，可以聚集成狹小的發(fā)射線(xiàn)束而呈束狀直線(xiàn)播散，因而傳播具有一定的方向性。用來(lái)表示超聲波功效和能量的基本物理量有波長(zhǎng)、頻率、傳播速度、超聲聲場(chǎng)、聲壓及聲強(qiáng)。

1.1 頻率

聲波每秒鐘內(nèi)震動(dòng)的次數(shù)，通常用f表示，單位為赫茲（Hz）。聲波每振動(dòng)1次所需要的時(shí)間稱(chēng)為周期，通常用T表示，單位為s。一般認(rèn)為，頻率在20～80 kHz之間的為低頻超聲，在1～16 MHz之間的為高頻超聲。

1.2 波長(zhǎng)

在一個(gè)聲波振動(dòng)周期的時(shí)間內(nèi)，聲波傳播的距離稱(chēng)為波長(zhǎng)，通常以λ表示。單位為cm或mm。

1.3 傳播速度

在單位時(shí)間內(nèi)聲波傳播的距離稱(chēng)為傳播速度，簡(jiǎn)稱(chēng)聲速。聲波的傳播速度與所接受介質(zhì)的特性有關(guān)，而與聲波的頻率無(wú)關(guān)，可用下式表示：C=λ×f。聲波在空氣、液體、固體中的聲速分別為340、1500、5000 m/s，在人類(lèi)軟組織中與在液體中相似，平均為1540 m/s。

1.4 超聲聲場(chǎng)

超聲波在介質(zhì)中傳播的空間距離，即介質(zhì)受到超聲振動(dòng)作用的區(qū)域叫超聲聲場(chǎng)。聲壓代表超聲波的強(qiáng)度，頻率越高，聲壓越大。聲強(qiáng)為每秒內(nèi)垂直通過(guò)每平方厘米面積的聲能，單位為W/cm2。臨床常用治療劑量為0.1～2.5 W/cm2。

2 低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的作用機(jī)制

從1990年起，超聲導(dǎo)入法進(jìn)入了興盛時(shí)期，一些學(xué)者研究了低頻超聲（20～100 kHz）對(duì)藥物的促滲作用，它可促進(jìn)小分子物質(zhì)通過(guò)皮膚進(jìn)入體內(nèi)[2-4]。Tchibana[2]首次在無(wú)毛小鼠身上實(shí)驗(yàn)闡明用48 kHz的超聲波經(jīng)皮導(dǎo)入胰島素5 min后可導(dǎo)致血糖明顯下降了4/5。近來(lái)，通過(guò)在體、離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)低頻超聲可以將胰島素、肝素、破傷風(fēng)抗毒素透入皮內(nèi)。1996年Mitragotri等[5]分別通過(guò)人尸透皮、無(wú)毛大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，定量比較了治療用超聲波（1 MHz）和低頻超聲波（20 kHz，125 mW/cm2，100 ms/s）對(duì)雌二醇、水楊酸、皮質(zhì)甾酮、蔗糖、醛固酮、丁醇、水透過(guò)人尸皮膚的增滲比，發(fā)現(xiàn)低頻超聲在人尸透皮實(shí)驗(yàn)中使增滲比增加了3～3000倍，而低頻超聲在無(wú)毛大屬皮膚促透水楊酸使增滲比增加了300倍。還發(fā)現(xiàn)，低頻超聲波的促透作用比治療用超聲波強(qiáng)1000倍。

在過(guò)去的十幾年中，有關(guān)低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的作用機(jī)制，引起了眾多關(guān)注，但是其作用機(jī)制迄今不是很清楚。目前實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)可能與空化作用、熱效應(yīng)以及聲微流作用等有關(guān)[6]。

2.1 空化作用

空化作用被認(rèn)為超聲導(dǎo)入的主要作用機(jī)制，空化作用是超聲波在介質(zhì)傳播時(shí)，氣體空泡、形成和崩解的過(guò)程[7-10]。介質(zhì)中的液體有分子振動(dòng)，分子的平均距離隨分子的振動(dòng)而變化。當(dāng)其超過(guò)保持液體作用的臨界分子間距是，就會(huì)形成空泡（空化）。空泡崩解的同時(shí)釋放能量，從而導(dǎo)致周?chē)M織的結(jié)構(gòu)變化。超聲產(chǎn)生劇烈的聲微流，增強(qiáng)了藥物的生物利用度[11]?？栈饔玫漠a(chǎn)生必須有氣核存在，如果介質(zhì)脫氣，使其中氣體含量降低，則會(huì)大大地減低透皮的效率。

空化作用可以發(fā)生在皮膚內(nèi)尤其是角質(zhì)層，還可以發(fā)生在皮膚外，或者是兩者均可，空化作用可以發(fā)生在多種哺乳動(dòng)物組織，包括肌肉、腹部、腦、心、血管組織和肝，前提是滿(mǎn)足超聲促透的條件如超聲的治療頻率等[7,12]。在皮膚內(nèi)，由于細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)中存在著大量的氣核，所以可能產(chǎn)生空化作用。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞間質(zhì)含水量較大，水中氣泡多，空泡容易在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生。同樣在皮膚外液體介質(zhì)中亦能產(chǎn)生空化作用，一是超聲產(chǎn)生沖擊波作用于皮膚表面使皮膚溶蝕，導(dǎo)致皮膚通透性增加；二是空泡的振動(dòng)與破裂，在皮膚-溶液界面產(chǎn)生聲微流，增加皮膚的對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)。

皮膚在超聲波的作用下，由于空泡的持續(xù)振動(dòng)直到破裂，角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，從而發(fā)生結(jié)構(gòu)排列的無(wú)序化，這樣大量的水就進(jìn)入無(wú)序化的脂質(zhì)區(qū)域形成水性通道，藥物通過(guò)這些通道要比通過(guò)正常的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)速度快得多。因次，超聲促透藥物要比藥物被動(dòng)擴(kuò)散速度快、大分子物質(zhì)也能通過(guò)（圖1）。

空化作用的產(chǎn)生與超聲強(qiáng)度有關(guān)，在一定范圍內(nèi)，超聲波強(qiáng)度越大，空化作用越明顯，但如果功率太大可能對(duì)皮膚的溶蝕作用加強(qiáng)。產(chǎn)生空化作用的最小超聲強(qiáng)度稱(chēng)之為空化閾值[7]，而且閾值隨著超聲頻率的增加而快速增加，如果頻率高于2.5 MHz時(shí)，即使再給予更高的強(qiáng)度也不會(huì)超聲空化作用[13]?？栈饔眠€與超聲的脈沖長(zhǎng)度有關(guān)。比如，1 MHz超聲波在水溶液的空化閾值因脈沖方式不同而不同，在超聲波連續(xù)應(yīng)用和脈沖方式應(yīng)用時(shí)，空化閾值分別為0.3、33 W/cm2。

圖1 空化作用模式圖

2.2 熱效應(yīng)

熱效應(yīng)即致熱作用，超聲波通過(guò)介質(zhì)傳播過(guò)程中，介質(zhì)會(huì)吸收能量轉(zhuǎn)換為熱能，從而使介質(zhì)溫度升高。與具有較低超聲系數(shù)的肌肉組織相比較，骨組織（超聲系數(shù)較高）具有強(qiáng)烈的熱效應(yīng)[14]。在一定的超聲頻率下，介質(zhì)的溫度會(huì)隨超聲波的強(qiáng)度和作用時(shí)間成比例的升高。采用脈沖超聲可以使熱效應(yīng)明顯降低。在超聲波導(dǎo)入時(shí)，超聲波導(dǎo)致的皮膚組織的溫度升高可使皮膚中藥物的擴(kuò)散系數(shù)增加；同時(shí)亦可使皮膚的角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂。二者都導(dǎo)致低頻超聲透皮給藥速率的增加。據(jù)Mitragotri等[7]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，皮膚溫度每升高10℃，雌二醇滲透性提高2倍，Knutson等[15]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與此相同，但用超聲導(dǎo)入雌二醇時(shí)，溫度僅升高7℃，滲透系數(shù)反而增加了13倍，由此說(shuō)明熱效應(yīng)不是超聲經(jīng)皮促透藥物的主要作用機(jī)制。2.3聲微流作用

由于空化氣泡的振動(dòng)和超聲的擴(kuò)散，多孔介質(zhì)暴露中聲場(chǎng)中所產(chǎn)生的液體流動(dòng)，稱(chēng)作聲微流作用[16]。這種聲微流作用能夠引起藥物的對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)透過(guò)皮膚，特別是以皮膚汗腺、毛囊為通道的對(duì)流運(yùn)輸更為明顯。

3 影響低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的因素

3.1 超聲頻率與超聲強(qiáng)度

超聲導(dǎo)入法應(yīng)用超聲波的頻率一般為20～10 MHz。早在1995年Mitragotri等[3]實(shí)驗(yàn)證實(shí)低頻超聲（20～100 kHz）經(jīng)皮促透效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于高頻超聲（1～3 MHz）。這是由于空化作用在高頻超聲下減弱的緣故[13]。應(yīng)用超聲波是在液體等介質(zhì)中產(chǎn)生振蕩，從而形成空泡產(chǎn)生了空化作用。在較高的頻率下，由于正負(fù)聲壓變化時(shí)間太短，減弱了溶解介質(zhì)內(nèi)的空化氣泡形成的能力，所以頻率越高越難以形成空化作用。低頻超聲波比高頻超聲波相比，有以下優(yōu)點(diǎn)：①對(duì)于一些化合物，低頻超聲波比臨床應(yīng)用超聲更有效地促進(jìn)經(jīng)皮促透；②對(duì)于被動(dòng)擴(kuò)散不能透皮的一部分大分子化合物，如胰島素、γ-干擾素、促血紅蛋白生成素等，應(yīng)用高頻超聲不能達(dá)到促透的效果而低頻超聲可以促進(jìn)這些大分子化合物的透皮[13]。Tezel等[17]在2001年撰文報(bào)道了不同頻率、強(qiáng)度的低頻超聲波對(duì)經(jīng)皮促透依賴(lài)性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，他們應(yīng)用Yorkshire豬全皮為實(shí)驗(yàn)材料，采用不同頻率的超聲波（19.6、36.9、58.9、76.6、93.4 kHz）測(cè)定十二烷基硫酸鈉（SLS）的透皮傳輸，并應(yīng)用皮膚導(dǎo)電性測(cè)定通透程度。在每種頻率下，低于莫一個(gè)值就觀察不到促透作用的強(qiáng)度，這個(gè)強(qiáng)度稱(chēng)為閾強(qiáng)度。一旦超過(guò)這個(gè)閾值，隨著強(qiáng)度的增強(qiáng)，促透效果快速地增大，直到另一個(gè)閾強(qiáng)度出現(xiàn)為止。

3.2 能量密度

低頻超聲促透效應(yīng)對(duì)超聲強(qiáng)度、占/空比和應(yīng)用時(shí)間的依賴(lài)關(guān)系可以歸結(jié)于1個(gè)參數(shù)——探頭傳遞輸出的總能量密度E=It，其中，I是超聲強(qiáng)度（W/cm2），t是凈輻射時(shí)間（s）。Tezel等[17]觀察了不同頻率（19.6、36.9、58.9、76.6、93.4 kHz）下超聲能量密度對(duì)皮膚導(dǎo)電率增加比的影響，對(duì)應(yīng)的能量閾劑量分別為10、63、103、3.4、1305 J/cm2。當(dāng)頻率從19.6 kHz增加到93.4 kHz，能量閾劑量就增加大約130倍。達(dá)到閾值后，不同頻率的能量密度對(duì)促透效果的作用是不同的。高能量劑量下，所有的頻率對(duì)經(jīng)皮促透效果大致相似；低能量劑量下，不同的頻率之間促透效果顯著不同，而且選擇不同的頻率可能影響超聲導(dǎo)入得效力。

3.3 影響低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的其他因素

除超聲頻率、強(qiáng)度和能量密度外，促透效果還取決于應(yīng)用程序、探頭與皮膚的距離、耦合介質(zhì)和藥物性質(zhì)、劑型等。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，超聲波經(jīng)皮促透親水性藥物更有效[7]。對(duì)于親水性藥物，超聲波提高其穿透系數(shù)6.88～43倍不等，而對(duì)于脂質(zhì)性藥物，超聲波的作用小的多，這是因?yàn)槌暡ǖ目栈饔媚茉诮琴|(zhì)層內(nèi)的脂質(zhì)雙分子層處產(chǎn)生水性孔道，使親水性藥物更易通過(guò)。

4 超聲導(dǎo)入對(duì)皮膚完全性評(píng)估

超聲導(dǎo)入法因?qū)M織有致熱效應(yīng)，如果使用不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致皮膚燙傷。因此，超聲導(dǎo)入法的安全性對(duì)它的推廣應(yīng)用非常重要。從以下二個(gè)方面闡述：

4.1 超聲停止使用后表皮屏障功能的恢復(fù)情況

Mitragotri等[5]應(yīng)用低頻超聲波（20 kHz，125 mW/cm2，100 ms/s）促透人尸離體皮膚1、5 h，測(cè)定皮膚電阻的變化同時(shí)測(cè)量促透停止后12 h透過(guò)皮膚到接受池中的水流量。實(shí)驗(yàn)顯示接受促透1 h的皮膚在2 h后對(duì)水的滲透率恢復(fù)到正常，而接受促透2 h的皮膚在2 h后對(duì)水的滲透率是正常的6倍。接受促透1 h的皮膚電阻下降到未促透前的60%，2 h后增高為72%；接受促透5 h的皮膚電阻降低為正常的5%，2 h升高10%。因此，應(yīng)用低頻超聲經(jīng)皮促透不會(huì)造成長(zhǎng)時(shí)間的表皮功能障礙，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。4.2超聲對(duì)活性皮膚和皮下組織的影響

牙科醫(yī)生經(jīng)常用低頻超聲波（f：20～85 kHz）清洗牙齒[18]，人們關(guān)于低頻超聲波可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響研究較多[12]，而對(duì)人體的安全性指標(biāo)缺乏研究。Mitragotri等[5]應(yīng)用組織學(xué)觀察經(jīng)低頻超聲波（20 kHz，125 mW/cm2，100 ms/s）促透的無(wú)毛大鼠動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)無(wú)毛大鼠促透局部區(qū)域表面完整，未見(jiàn)異常反應(yīng)。Boucaud等[19]通過(guò)在體、離體實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用光鏡和電子顯微鏡觀察了人體皮膚和無(wú)毛大鼠在低頻超聲波（20 kHz，2.5～7 W/cm2，100 ms/s）下的微細(xì)結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在離體實(shí)驗(yàn)、超聲強(qiáng)度2.5 W/cm2條件下，大鼠皮膚出現(xiàn)輕微、短暫的紅斑，24 h后觀察到更深層的損傷，如皮膚和肌肉的壞死，而人皮膚未見(jiàn)明顯異常反應(yīng)。這說(shuō)明在同樣超聲條件下大鼠皮膚比人皮敏感性較大。在離體實(shí)驗(yàn)、超聲強(qiáng)度5.2 W/cm2條件下，人皮膚出現(xiàn)表皮脫離、真皮水腫。同時(shí)測(cè)量表皮溫度，發(fā)現(xiàn)鼠皮延遲性深層損傷并非僅由超聲導(dǎo)致皮膚溫度升高引起。在一系列的臨床實(shí)驗(yàn)研究中，患者仍對(duì)低頻超聲經(jīng)皮治療方法有較強(qiáng)的耐受性[20-22]。

4.3 超聲促透下皮膚的免疫反應(yīng)

迄今為止未見(jiàn)低頻超聲促透下皮膚的免疫反應(yīng)，特別是一些能夠透皮的蛋白等大分子物質(zhì)，對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)的患者來(lái)說(shuō)，需要引起足夠的重視，需要繼續(xù)探索合適的頻率、強(qiáng)度以及藥物劑型等。

5 低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的實(shí)驗(yàn)研究

5.1 體外經(jīng)皮促透實(shí)驗(yàn)

低頻超聲導(dǎo)入下，在離體皮膚雙相藥池實(shí)驗(yàn)中已成功的將胰島素、干擾素、紅細(xì)胞生成素、雌二醇、水楊酸鹽、皮質(zhì)激素、蔗糖、醛固酮、水和丁烷等透過(guò)皮膚。國(guó)內(nèi)學(xué)者進(jìn)行了超聲促透對(duì)洋金花膜中東莨菪堿和丹參膜中丹參素透過(guò)量的影響研究，認(rèn)為超聲促透能明顯地增加透過(guò)量，其中100 A的超聲促透條件最佳[23-24]。Bouncand等[25]建立無(wú)毛小鼠和人離體表皮動(dòng)物模型，應(yīng)用（20 kHz，2.5 W/cm2）連續(xù)或脈沖式低頻超聲波促進(jìn)芬太尼和咖啡堿透過(guò)皮膚，實(shí)驗(yàn)結(jié)果效果顯著。脈沖式低頻超聲波對(duì)芬太尼、咖啡堿的增滲比分別為34、4倍；連續(xù)超聲則均為10，說(shuō)明脈沖式低頻超聲波對(duì)芬太尼的促滲效果較好，而對(duì)于咖啡堿連續(xù)或脈沖式的效果相當(dāng)。

5.2 超聲導(dǎo)入在體實(shí)驗(yàn)

有關(guān)低頻超聲波經(jīng)皮促透藥物的在體實(shí)驗(yàn)報(bào)道較多，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要集中在大、小鼠、豚鼠以及豬等動(dòng)物上。Tachibana等[26]觀察了低頻超聲（48 kHz）在無(wú)毛小鼠皮膚上促透胰島素的實(shí)驗(yàn)效果，將禁食過(guò)夜的無(wú)毛小鼠背部浸漬在含有胰島素（20 U/mL）的水溶液中，并給予48 kHz低頻超聲促透，120 min后小鼠血糖下降了平均（34±11.9）%，應(yīng)用高頻超聲促透的小鼠血糖平均下降了（22.4±3.9）%。這說(shuō)明低頻超聲的經(jīng)皮促透效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于高頻超聲。而Mitragotri等[3]則觀察了低頻超聲（20 kHz）在無(wú)毛小鼠皮膚上促透胰島素的實(shí)驗(yàn)效果，將糖尿病小鼠背部給予涂上胰島素（100 U/mL）凝膠，并給予20 kHz低頻超聲促透，30 min后小鼠血糖平均下降了50%。

5.3 超聲導(dǎo)入法與其他促透方法的協(xié)同作用

有關(guān)低頻超聲經(jīng)皮促透方法和其他促透方法的協(xié)同作用的報(bào)道文獻(xiàn)較少，但研究證實(shí)低頻超聲經(jīng)皮促透藥物和其他促透方法合用并單獨(dú)使用低頻超聲經(jīng)皮促透藥物更有效。

5.3.1 超聲導(dǎo)入法與化學(xué)促滲劑合用Mitragotri等[27]采用豬皮體外實(shí)驗(yàn)闡釋了十二醇硫酸鈉和低頻超聲導(dǎo)入的促透協(xié)同作用。單獨(dú)使用十二醇硫酸鈉和低頻超聲時(shí)，甘露醇的穿透皮膚系數(shù)分別增大了3、9倍，但兩者合用卻增加了200倍。

5.3.2 超聲導(dǎo)入法與離子導(dǎo)入法兩者合用，比單獨(dú)應(yīng)用低頻超聲經(jīng)皮促透藥物效果更佳，Le等[28]應(yīng)用肝素作為藥物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，觀察超聲導(dǎo)入法與離子導(dǎo)入法的協(xié)同作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示單獨(dú)應(yīng)用十二醇硫酸鈉和低頻超聲導(dǎo)入法時(shí)，肝素的穿透皮膚系數(shù)分別增大了3、15倍；而兩者合用則增大了56倍。

6 低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的臨床應(yīng)用與研究

隨著低頻超聲經(jīng)皮促透藥物實(shí)驗(yàn)研究的逐漸深入，并且取得了較好的實(shí)驗(yàn)效果，有些學(xué)者開(kāi)始將其應(yīng)用于臨床，進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)研究。國(guó)外學(xué)者嘗試臨床中應(yīng)用低頻超聲促透藥物治療疾病。Kost等[29]在42名健康志愿者的前臂內(nèi)側(cè)涂抹EMLA（局部麻醉藥）軟膏與安慰劑軟膏，進(jìn)行隨機(jī)雙盲交叉實(shí)驗(yàn)；先進(jìn)行低頻超聲（55 kHz）的照射，再根據(jù)志愿者的疼痛評(píng)分比較兩者的麻醉效果。結(jié)果顯示EMLA軟膏組受試者疼痛程度明顯小于安慰劑組，且經(jīng)低頻超聲波照射后麻藥起效快。受試者的皮膚未見(jiàn)紅斑、瘙癢等不適癥狀。

Serikov[30]臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)比了布洛芬凝膠在傳統(tǒng)給藥方式和超聲介導(dǎo)透皮給藥兩種給藥方式情況下對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛的緩解作用。實(shí)驗(yàn)組20例患者，關(guān)節(jié)局部給予超聲促透5%布洛芬凝膠，2次/d，每次5～6 h；對(duì)照組19例患者，關(guān)節(jié)疼痛部位給予外涂布洛芬凝膠，3次/d。試驗(yàn)期間，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化等指標(biāo)，通過(guò)患者VAS評(píng)分，發(fā)現(xiàn)兩組患者疼痛評(píng)分均降低，但使用低頻超聲促透藥物組VAS評(píng)分減低更明顯。該作者認(rèn)為超聲促透5%布洛芬凝膠能明顯緩解骨性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，值得推廣應(yīng)用。

7 展望

雖然應(yīng)用低頻超聲促透藥物取得了很大的進(jìn)展，但是還有以下問(wèn)題存在：

7.1 超聲促透儀生產(chǎn)、使用標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)尚未建立

查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，超聲促透儀生產(chǎn)、使用標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)尚未建立。超聲探頭的直徑、波長(zhǎng)以及電流的大小等相關(guān)實(shí)驗(yàn)參數(shù)等均可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這方面還需要大家共同努力參與制定一系列標(biāo)準(zhǔn)，以促進(jìn)交流、學(xué)習(xí)。

7.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)成果能否直接應(yīng)用于臨床

由于皮膚結(jié)構(gòu)的種屬差異，大小鼠、豚鼠、兔等哺乳動(dòng)物的皮膚結(jié)構(gòu)與人類(lèi)皮膚結(jié)構(gòu)不完全相同，各自的皮膚通透性亦不同。如經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，實(shí)驗(yàn)室常用動(dòng)物（家兔、大鼠、豚鼠）的皮膚通透性比人類(lèi)的要大，豬和恒河猴的皮膚與人類(lèi)的最接近[31]。大量的動(dòng)物在體、離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)低頻超聲促透藥物的效果要比傳統(tǒng)給藥方式效果更好，但是能否直接應(yīng)用于臨床值得進(jìn)一步深入研究。目前沒(méi)有大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一致的有效性、安全性。

7.3 低頻超聲促透中藥的研究亟待加強(qiáng)

中藥外治法歷史悠久，東漢時(shí)期，張仲景在《傷寒論》講述了“外敷、藥浴”等內(nèi)科疾病的外法方法。然而，隨著科技的迅速發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，中藥外治法暴露出了一些劣勢(shì)：藥效保持時(shí)間短、操作不方便等。這就需要我們尋找經(jīng)皮給藥促透中藥透皮的新技術(shù)、新方法。目前在超聲電導(dǎo)促進(jìn)中藥經(jīng)皮給藥方面研究相對(duì)較少，這方面的實(shí)驗(yàn)研究亟待加強(qiáng)。

[1]Wood RW，Loomis AL.The physical and biological effects of high frequency sound waves of great intensity[J].Phil Mag，1927，4（22）：417-436.

[2]Tachibana K.Transdermal delivery of insulin to alloxan-diabetic rabbits by ultrasound exposure[J].Pharm Res，1992，9：952-954

[3]Mitragotri S，Blankschtein D，Langer R.Ultrasound mediated transdermal protein delivery[J].Science，1995，269（5225）：850-853.

[4]魏敏.不同霧化吸入方式對(duì)慢性陽(yáng)寒性肺疾病患者療效的觀察與分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（29）：172-173.

[5]Mitragotri S，Blanksehtein D，Langer R，et al.Transdermal drug delivery using low-frequeney sonophoresis[J].Pharm Res，1996，13（3）：411.

[6]Tachibana K，Tachibana S.Application of ultrasound energy as a new drug delivery system[J].Jpn J Appl Phys，1999，38（1）：3014-3019.

[7]Mitragotri S，Edwards D，Blankschtein D，et al.A mechanistic study of ultrasonically enhanced transdermal drug delivery[J].J Pharm Sci，1995，84（6）：697-706.

[8]Tang H，Blankschtein D，Langer R.An investigation of the role of cavitation in low-frequency ultrasound-mediated trans-dermal drug transport[J].Pharm Res，2002，19（8）：1160-1169.

[9]Tezel A，Sens A，Mitragotri S，et al.Investigations of the role of cavitation in low-frequency sonophoresis using acoustic spectroscopy[J]. J Pharm Sc，2002，91（2）：444-453.

[10]Tezel A，Mitragotri S.Interactions of inertial cavitation collapses with stratum corneum lipid bilayers[J].Biophys J 2003，85（6）：1-11.

[11]Escobar-Chávez JJ，Bonilla-Martínez D.The Use of Sonophoresis in the administration of drugs throughout the skin[J].J Pharm Pharmaceut Sci，2009，12（1）：88-115.

[12]SuslickKS.Ultrasound：Itschemical，physical，andbiologicaleffects[M]. New York：VCH Publishers，1989：287-301.

[13]Gaertner W.Frequency dependence of acoustic cavitation[J].J.A-coust Soc Am，1954，26：977-980.

[14]Lubbers J，Hekkenberg RT，Bezemer RA.Time to threshold（TT），a safety parameter for heating by diagnostic ultrasound[J].Ultrasound Med Biol，2003，29（5）：755-764.

[15]Knutson K，Krill SL，Lambert WJ，et al.Physiochemical aspects of transdermal permeation[J].Controlled Release，1987，6：59-74.

[16]Escobar-Chávez JJ，Bonilla-Martínez D，Villegas-González MA，et al. The use of sonophoresis in the administration of drugs throughout the skin[J].J Pharm Pharmaceut Sci，2009，12（1）：88-115.

[17]Tezel A，Sens A，Joe T，et al.Frequency dependence of sonophoresis[J]. Pharmaceutical Research，2001，18（12）：1694-1700.

[18]Walmsley AD.Application of ultrasound in dentistry[J].Ultrasound in Med，Biol，1988，14（1）：7-14.

[19]Boucaud A，Montharu J，Machet L，et al.Clinical，histologic，and electron microscopy study of skin exposed to low-frequency ultrasound[J]. Anat Rec，2001，264（1）：114-119.

[20]Santoianni P，Nino M，Calabro G.Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis（25 kHz）[J].Dermatol Online J，2004，10（2）：24.

[21]Katz N，Shapiro D，Herrmann T，et al.Rapid onset of cutaneous anesthesia with EMLA cream after pretreatment with a newultrasound-emitting device[J].Anesth Analg，2004，98（2）：371-376.

[22]Becker BM，Helfrich S，Baker E，et al.Ultrasound with topical anesthetic rapidly decreases pain of intravenous cannulation[J].Acad Emerg Med，2005，12（4）：289-295.

[23]楊中林，邢桂蘭.超聲促透對(duì)洋金花膜中東莨菪堿透過(guò)量的影響研究[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，1999，5（12）：34.

[24]楊中林，邢桂蘭，張繼全.超聲促透對(duì)丹參膜中丹參素透過(guò)量的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2000，6（11）：53.

[25]Boucaud A，Machet L，Arbeille B，et al.In vitro study of low-frequency ultrasound-enhanced transdermal transport of fentanyl and caffeine across human and hairless rat skin[J].Int J Pharm，2001，228（1-2）：69-77.

[26]Tachibana K，Tachibana S.Transdermal delivery of insulin by ultrasoni vibration[J].J Pharm Pharmacol，1991，43（4）：270-271.

[27]Mitragotri S，Ray D，F(xiàn)zrrell J，et al.Synergistic effect of low-frequency ultrasound and sodium lauryl sulfate on transdermal transport[J].J Pharm Sci，2000，89（7）：892-900.

[28]Le L，Kost J，Mitragotri S.Combined effect of low-frequency?ultrasound and iontophoresis：applications for transdermal heparin delivery[J].Pharm Res，2000，17（9）：1151-1154.

[29]KostJ，KatzN，ShapiroD，etal.Ultrasoundskinpermeationpretreatment toacceleratetheonsetoftopicalanesthesia[J].ProcInterSymp，2003，18（2）：84.

[30]Serikov NP.Efficacy of Ibuprofen（Nurofen Gel）ultraphonophoresis for pain in ostheoarthritis[J].Ter Arkh，2007，79（5）：79-81.

[31]鄭俊民.經(jīng)皮給藥新劑型[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1990：37.

Research progress of transdermal drug delivery using low-frequency sonophoresis

MA Yufeng1GUO Shengjun1▲WANG Qingfu1ZHANG Yi1DU Chunlin1CHEN Liming1SHI Zongting1YANG Lili21.The Third Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100029,China;2.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100029,China

Transdermal delivery system has developed rapidly in recent years,with the improvement of new technologies,such as penetration enhancers,iontophoresis,laser,electroporation,and ultrasound et al,transdermal drug delivery using low-frequency sonophoresis is widely used in clinical practice,and caused theresearchers'interest.This paper introduces the mechanism of low-frequency ultrasound,the factors that influence efficiency,animal studies and safety assessment.

Transdermal delivery;Low-frequency ultrasound;Research progress

R28

A

1673-7210（2014）02（b）-0161-05

2013-10-12本文編輯：任念）

北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題項(xiàng)目（編號(hào)2013-JYBZZ-JS-112）。

▲通訊作者