溶酶體貯積癥和其他罕見疾病適應(yīng)證治療藥物的相關(guān)交易情況

湯森路透

溶酶體貯積癥和其他罕見疾病適應(yīng)證治療藥物的相關(guān)交易情況

湯森路透

介紹湯森路透Cortellis競爭情報分析數(shù)據(jù)庫報道的市場上高額的溶酶體貯積癥和其他罕見疾病治療藥物的合作協(xié)議以及該領(lǐng)域某些重要的有前景的候選治療藥物。

溶酶體貯積癥；罕見疾病適應(yīng)證；治療藥物；交易

湯森路透Cortellis競爭情報分析數(shù)據(jù)庫中的交易報道顯示，近年來，溶酶體貯積癥（lysosomal storage disease，LSD）和其他罕見疾病適應(yīng)證的相關(guān)交易協(xié)議數(shù)呈上升趨勢。但現(xiàn)有藥物在其開發(fā)階段通過新增罕見疾病適應(yīng)證評估的具體情況尚不清楚。本文介紹了Cortellis競爭情報分析數(shù)據(jù)庫報道的市場上高額的LSD和其他罕見病治療藥物的合作協(xié)議以及該領(lǐng)域某些重要的有前景的候選治療藥物。

1 Pfizer公司向Protalix公司的Elelyso投資1.15億美元

Pfizer公司與 Protalix公司就后者的葡糖腦苷脂酶Elelyso達成了一項價值1.15億美元的協(xié)議。該藥在美國獲得了快審?fù)ǖ篮凸聝核幍匚?，并已申請用作I型戈謝病的治療以及在其他主要地區(qū)的臨床開發(fā)。Pfizer公司認為該酶替代療法（ERT）項目利潤可觀（2019年的預(yù)期銷售額為2.75億美元），于2009年11月獲得了該產(chǎn)品的全球獨家權(quán)（除在以色列的上市權(quán)外）。Protalix公司因此獲得了6 000萬美元的預(yù)付款和5 500萬美元的里程碑付款。同年12月，Protalix公司完成了其NDA申報資料滾動提交和上市申請，并向EMEA兒科委員會申報開展PIP試驗，故又獲得了500萬美元的里程碑付款。2012年6月，由于提前一個月獲得了美國FDA的批準，Protalix公司獲得了2 500萬美元的里程碑付款。但由于2010年8月，Shire公司的戈謝病治療藥物Vpriv獲批，CHMP建議歐盟不予批準Elelyso。2012年11月，歐盟發(fā)布了一項修正案表示，Protalix公司可繼續(xù)處理、管理和申辦正在進行的Elelyso相關(guān)試驗，而Pfizer公司可實施和申辦與其相關(guān)的新試驗。如果達到臨床治療里程碑，Protalix公司將能獲得830萬美元。Pfizer公司從Protalix公司的巴西市場獲得年凈利潤最多約1 250萬美元，使合同當前的交易額升至1.358億美元，故Pfizer公司于2013年1月將其在巴西市場上市權(quán)還給了Protalix公司。

2 Pfizer公司向Zacharon公司的聚糖抑制劑投資1.2億美元

Pfizer公司涉及Elyso的協(xié)議參照了2011年3月與Zacharon制藥公司建立的關(guān)于ERT（治療LSD的糖鏈抑制劑）的另一項合作。該合作中涉及的Zacharon公司的治療黏多糖貯積癥的產(chǎn)品仍處于早期開發(fā)階段，但從其臨床前期數(shù)據(jù)看前景喜人。Zacharon公司獲得約2.1億美元的未公開預(yù)付款、研發(fā)里程碑付款以及銷售提成。Biocon公司于2013年1月收購了Zacharon公司，推測Pfizer公司也放棄了Elyso的相關(guān)上市權(quán)。

3 BioMarin公司向SA Pathology公司的Naglazyme投資 8 100 萬美元

2011年11月， BioMarin公司以特使權(quán)使用費為條件將其與芳香基硫酸酯酶B刺激物Naglazyme相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)賣給SA Pathology公司。協(xié)議內(nèi)容包括該酶的純化工藝及其用于VI型黏多糖貯積癥(MPS VI) 治療的相關(guān)專利，該專利預(yù)計于2022—2023年到期。同月，BioMarin公司斥資8 100 萬美元預(yù)付款回購部分知識產(chǎn)權(quán)，預(yù)計該藥2019年的銷售額達4.04億美元。

4 GSK公司向AngioChem公司的中樞神經(jīng)系統(tǒng) LSD治療藥物EPIC投資3億美元

鑒于現(xiàn)有 ERT 在恢復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的酶功能方面的局限性，利用AngioChem公司研發(fā)的靶向血腦屏障脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1的工程肽復(fù) 合 物（Engineered Peptide Compounds，EPIC），GlaxoSmithKline (GSK)公司于2012年2月與AngioChem公司展開ERT的研發(fā)合作。如果GSK公司能保障其他LSD項目進展和收益提成，AngioChem公司將獲得超過3億美元，其中包括3 150萬預(yù)付款、研究經(jīng)費和提成費等。

5 Orphazyme公司向Cytrx公司的分子伴侶投資1.2億美元

2011年5月，Orphazyme公司就CytRx公司的分子伴侶達成價值1.2億美元的合作協(xié)議，其中Arimoclomal是獲得歐盟和美國孤兒藥地位以及美國的快速通道認證的肌萎縮性側(cè)索硬化癥(美國有3萬人患此病)III期候選治療藥物，該藥是Orphazyme 公司罕見病和遺傳病組合的有力補充。該合作協(xié)議還包括iroxanadine（用于冠脈再次阻塞和動脈粥樣硬化的治療）和bimoclomol（氯吡哌醇，用于糖尿病并發(fā)癥的治療）。

6 Shire公司向Armagen公司的Hunter綜合征治療藥物AGT-182投資2.25億美元

2014年7月，Shire公司與 ArmaGen公司簽訂了一項關(guān)于Hunter綜合征(即II 型 MPS)治療藥物AGT-182的合作協(xié)議。利用艾杜糖2-硫酸酯酶（iduronate 2-sulfatase）融合ArmaGen公司的胰島素受體—特洛伊單抗（根據(jù)“特洛伊木馬”得名），進而跨越血腦屏障，該藥將在Shire公司接手后進入Ⅰ期和Ⅱ期研究。ArmaGen公司共獲2.25億美元，包括1 500萬美元現(xiàn)金和股權(quán)形式的預(yù)付款、股權(quán)投資、研發(fā)經(jīng)費、里程碑付款和銷售提成。FDA和歐盟均已授予該LSD 治療藥物孤兒藥地位。

7 Shire公司向Amicus公司的分子伴侶投資4.4億美元

2007年11月，Shire旗下專攻 LSD治療藥物的子公司Shire Human Genetic Therapies公司與 Amicus Therapeutics公司聯(lián)手，開展Migalastat、Afegostat和Duvoglustat三項有關(guān)LSD分子伴侶研發(fā)項目，分別用于治療法布里病、戈謝?。壳癝hire公司的戈謝病治療藥物Vpriv一年創(chuàng)收約1億美元）和龐貝病。這一合作使Shire公司再次吸引了眾人眼球。上述3個藥物均在美國獲得了孤兒藥地位。Amicus公司將出讓美國之外地區(qū)的市場權(quán)，并獲得5 000萬美元的首付款、最高達3.9億美元的里程碑付款外加特使權(quán)使用費。但2009年10月，由于Afegostat的臨床Ⅱ期試驗發(fā)現(xiàn)，19例患者中僅1例有臨床意義的病情改善，故合作雙方終止了對其的研發(fā)。因此，Amicus公司將在2009年第4季度獲得520萬美元的最終付款。因出現(xiàn)2例很可能與治療相關(guān)的嚴重不良事件，致使之前Duvoglustat的臨床開發(fā)暫停，自此便束之高閣。

8 GSK公司向Amicus公司的Migalastat投資3.07億美元

GSK與Amicus公司于2010年10月達成的協(xié)議顯示，Migalastat的后期開發(fā)進展順利。GSK公司以3 000美元的預(yù)付款和約1.7億美元的提成費用從Amicus公司獲得了Migalastat+ERT療法的復(fù)合配方的全球獨占權(quán)。GSK公司還以每股4.56美元的價格購買了Amicus公司690萬股普通股（共計 3 100 萬美元），占 Amicus公司所有股權(quán)的19.9%。2012年7月，雙方擴大了協(xié)議內(nèi)容，新增Migalastat+ERT療法的復(fù)合配方用于法布里病的治療，Amicus公司將獲得其在美國的上市權(quán)，世界其他地區(qū)的上市權(quán)則歸GSK公司所有。GSK公司以每股6.3美元的價格再購入Amicus公司價值1 860萬美元的普通股，使其占有的股份達19.9%。同季度，Amicus公司獲得350萬美元臨床里程碑付款。GSK公司將因上述2個復(fù)合配方獲得5 500萬里程碑監(jiān)管費和銷售收入。截止2013年6月，Amicus公司共獲560萬美元的研發(fā)補償款。該協(xié)議于2013年11月終止， GSK公司又繼續(xù)向Amicus公司股權(quán)投資300萬美元，同時獲得了該復(fù)合配方在美國之外地區(qū)的特使權(quán)使用費。不到一年傳來不利消息，F(xiàn)ACET的Ⅲ期臨床研究顯示，使用Migalastat 的患者有41%出現(xiàn)腎間質(zhì)毛細血管球形三脂?；拾按冀档?，安慰劑組的發(fā)病率為 28%，兩者的差異并不顯著。 該消息發(fā)布當天，恰逢Amicus公司宣布收購 Callidus Biopharma 公司，就龐貝病治療藥物AT-B200投資1.3億美元。但預(yù)計Migalastat在2019年的銷售額仍將達1億美元。

9 結(jié)語

由于罕見病的治療費用逐漸增加， ERT和酶基因矯正治療的研究對于追求高營收的公司極具吸引力。在相關(guān)藥物獲得了美國或歐盟孤兒藥地位、更長時間的市場獨占權(quán)、財政獎勵及稅收減免(包括研發(fā)費用和巨大利潤)后，簽訂了大量協(xié)議（詳見表1）。

A Deals Review on Drugs of Lysosomal Storage Diseases and Other Orphan Indications

Thomson Reuters

As featured in Cortellis Competitive Intelligence, the licensing portfolio of a number of high revenue-generating lysosomal storage diseases(LSD) and other orphan indication treatments on the market, as well as certain signifcant and promising therapeutic candidates within the feld were reviewed.

lysosomal storage disease; orphan indication; drug; deal

表1 LSD及其他罕見疾病適應(yīng)證治療藥物的相關(guān)合作協(xié)議Table 1 Major agreements for therapies against LSDs and other orphan indications

R589

A

1001-5094（2014）12-0958-03