一類抗腫瘤新藥洛鉑體腔灌注化療的研究進展

何達偉，隋東虎，劉瀟琨，吳強

（1.海南長安國際制藥有限公司注冊部，海南 ?？?570314；2. 貴州益佰制藥股份有限公司醫(yī)學部，貴州 貴陽 550008；3. 南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院江蘇省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江蘇 南京210009）

一類抗腫瘤新藥洛鉑體腔灌注化療的研究進展

何達偉1，隋東虎2*，劉瀟琨1，吳強3**

（1.海南長安國際制藥有限公司注冊部，海南 海口 570314；2. 貴州益佰制藥股份有限公司醫(yī)學部，貴州 貴陽 550008；3. 南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院江蘇省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江蘇 南京210009）

洛鉑是第三代鉑類抗腫瘤新藥。大量研究表明，洛鉑應用于體腔灌注化療，與順鉑相比療效相當或更高，且安全性和耐受性更好；對于既往接受過其他鉑類藥物體腔灌注化療失敗的患者，洛鉑的療效肯定，且不良反應輕微。洛鉑是體腔灌注化療的理想藥物。綜述洛鉑體腔灌注化療的臨床研究進展。

洛鉑；惡性積液；體腔灌注

惡性體腔（胸腔、腹腔、心包腔等）積液是晚期惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，可引起呼吸困難、心包填塞、循環(huán)衰竭等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生命安全。體腔灌注化療是一種高選擇性局部化療措施，可提高腫瘤部位的藥物濃度、有效控制惡性體腔積液、減輕藥物全身毒副作用等，且與靜脈化療法相比藥代動力學優(yōu)勢明顯。目前國內(nèi)外尚無體腔灌注化療的標準用藥方案，臨床上常用的藥物為順鉑（cisplatin，DDP），但由于DDP肝腎毒性、神經(jīng)毒性和耳毒性明顯，且為小分子化合物，體腔灌注后很快被血管吸收，不能在局部長期保留，從而限制了其在臨床上廣泛使用。

洛鉑（lobaplatin，LBP，也稱D-19466、樂鉑、絡鉑）是最新的第三代鉑類抗腫瘤藥物，最初由德國ASTA公司（Asta Medica AG，F(xiàn)rankfurt）創(chuàng)新原研，后由于該公司合并和戰(zhàn)略方向改變等原因，遲遲未能上市。2003年，我國海南長安國際制藥有限公司成功轉(zhuǎn)化了洛鉑在中國的知識產(chǎn)權，獲得“洛巴鉑三水合、其制備方法以及其應用專利（專利文號：ZL9410667.3）”，并由此完全擁有自主知識產(chǎn)權。隨后，以小細胞肺癌、乳腺癌及慢性粒細胞白血病為適應證進行了化學一類新藥注冊，并獲國家一類新藥證書（洛鉑原料藥和注射用洛鉑）。2005年3月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，洛鉑率先在我國獲準上市（國藥準字H20050308）。洛鉑引進中國后，國內(nèi)學者相繼開展了相關基礎和臨床研究，發(fā)現(xiàn)洛鉑不僅對小細胞肺癌、乳腺癌、慢性粒細胞白血病具有明確療效和安全性，且對非小細胞肺癌、原發(fā)性肝癌、食道癌、鼻咽癌、結(jié)直腸癌及婦科腫瘤等也有重要研究和應用價值。2007年洛鉑因“引進、消化吸收和再創(chuàng)新”的鮮明特點被納入“十一五”國家863 計劃重點科技攻關項目（課題編號：2006AA020608）。該課題歷時4余年科技攻關，已于2011年3月順利結(jié)題并通過科技部驗收。2009年洛鉑以“療效確切、安全和適用人群廣泛”之特點被遴選為國家醫(yī)保目錄藥品。目前，憑借其優(yōu)異的治療效果和較高的患者滿意度，已在全國二十余個地區(qū)500余家三級甲等醫(yī)院展開了洛鉑治療多種腫瘤的臨床研究與應用，已成為廣大腫瘤患者的新希望、新選擇。同時，該藥亦被列入“十二五”國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項。

近年來，越來越多的研究亦發(fā)現(xiàn)LBP在化學結(jié)構、作用機制、藥代動力學等方面優(yōu)勢明顯，且應用于體腔灌注化療療效確切、安全性高。本文主要對LBP體腔灌注化療的研究進展作一綜述。

1 洛鉑體腔灌注化療的理論依據(jù)

1.1 洛鉑的化學結(jié)構

LBP的化學名稱為1，2 - 二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，分子式為C9H18N2O3Pt，相對分子質(zhì)量為397.34，為1︰1非對映異構體混合物，其化學結(jié)構式見圖1。

圖1 LBP的化學結(jié)構式Figure 1 Structural of LBP

在化學結(jié)構上，LBP與目前已上市的其他鉑類藥物具有以下共同特點：1）中心離子均為2價金屬鉑離子；2）均為空間順式結(jié)構；3）均符合經(jīng)典構效關系[1]。在開發(fā)設計時，研究者將LBP結(jié)構中的載體配基修飾為“二氨甲基環(huán)丁烷”，成功解決了與其他鉑類藥物交叉耐藥的問題；離去基團選用了“乳酸”，由此LBP成為乳酸合鉑，具有水中溶解度大、穩(wěn)定性好、臨床使用無需水化等特點。在三維空間結(jié)構上，LBP為SSS結(jié)構（LP-D1）和RRS結(jié)構（LP-D2）非對映異構體混合物，兩者比例約為1︰1。研究表明，這兩種非對映異構體均可與DNA以共價鍵結(jié)合，并平均分配至密切交錯的堿基對中，這一獨特空間結(jié)構被認為是LBP抗癌活性強的分子結(jié)構基礎[2-3]。

1.2 洛鉑的作用機制

LBP抗癌譜與DDP相似，抗癌活性與DDP相當，較卡鉑更強，與其他鉑類藥物無交叉耐藥性，且毒副反應明顯降低[4]；LBP抗癌作用主要是通過與DNA以共價鍵結(jié)合形成DNA—藥物加合物，與DNA鏈內(nèi)、鏈間交叉連接，阻礙DNA的復制與轉(zhuǎn)錄，從而誘導腫瘤細胞凋亡[4-5]。

1.3 體腔灌注洛鉑的藥代動力學特征

郭文文[6]在LBP用于胃腸道腫瘤腹腔灌注治療的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，腹腔灌注LBP 2h后患者的平均血漿總鉑最大濃度為421.8 μg·L-1，用藥30 min后其平均腹水總鉑濃度為7 335.75 μg·L-1，腹水中總鉑的濃度是血漿中總鉑濃度的17.4倍；腹水總鉑的藥時曲線下面積為39 748.08 ng·h·mL-1，血漿總鉑的藥時曲線下面積為5 478.23 ng·h·mL-1，兩者之比為7.21︰1；腹水和血漿中藥物的消除半衰期分別為11.5 h和6.4 h；血漿對LBP的清除率是腹膜對LBP清除率的5倍。提示，腹腔灌注LBP后，腹腔中藥物的濃度高且清除速度慢，增加藥物對癌細胞的殺傷力；血漿中藥物的濃度低且清除速度快，降低毒副作用的發(fā)生率。

綜上所述，LBP具有如下特點：1）抗癌譜廣，對引起胸腔、腹腔及心包腔積液的常見腫瘤均敏感；2）為細胞周期非特異性藥物，無需肝臟生物轉(zhuǎn)化，可直接誘導腫瘤細胞凋亡；3）在所有鉑類藥物中水溶性最好，且穩(wěn)定；4）無化學刺激性，酸堿度（pH 6.0～8.0）亦接近人體在正常生理狀態(tài)下的pH值，不導致體腔內(nèi)膜化學刺激性炎癥；5）在所有鉑類藥物中相對分子質(zhì)量最大，不易透過體腔內(nèi)膜上皮間隙，利于藥物長時間在體腔保留；6）體腔清除速度慢，LBP體腔灌注濃度峰值比靜脈給藥高500～1 000倍，與癌組織直接接觸、抗癌作用強，同時血漿LBP清除速度快、體內(nèi)不易蓄積，毒副作用小。上述特點為LBP應用于體腔灌注化療提供了理論依據(jù)。

2 洛鉑體腔灌注化療的臨床研究

2.1 洛鉑單藥方案

李芳華等[7]以17例非小細胞肺癌（NSCLC）引起的惡性胸腔積液(MPE)患者為受試對象，對其進行LBP(30 mg溶于5%葡萄糖注射液50 mL)胸腔灌注化療，每周1 次， 灌注2 次后評價療效， 最多灌注4次。結(jié)果顯示，完全緩解（CR）5例（29.41%），部分緩解（PR）7例（41.17%），總有效率（RR）為70.58%；64.70%的患者生活質(zhì)量（QOL）明顯改善；毒副反應主要為胸痛（23.52%）、Ⅰ～Ⅱ度血小板減少（17.64%）和輕度消化道反應（11.76%），無Ⅲ度以上的不良反應。表明，LBP胸腔灌注治療NSCLC引起的MPE，安全有效，毒副反應可耐受。曹云亮等[8]對30例（肺癌17例，乳腺癌10例，惡性間皮瘤2例，胰腺癌1例）MPE患者行LBP(50 mg溶于5%葡萄糖注射液50 mL)胸腔灌注化療， 2 周內(nèi)給藥 1～3 次。結(jié)果顯示，總有效率為86.7%；主要不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應，發(fā)生率分別為50.0%、40.0%，均為Ⅰ～Ⅱ度。由此可見，對原發(fā)腫瘤來自不同系統(tǒng)的MPE，在充分胸腔引流的基礎上采用LBP胸腔灌注化療，療效肯定，毒副反應輕微。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，LBP對于既往接受過其他鉑類灌注治療的患者也有一定的療效。田欣等[9]對涉及不同癌種引起的32例惡性胸腹腔積液患者（其中，10例患者曾接受過胸腹腔DDP或卡鉑灌注治療，18例患者曾接受過全身靜脈化療），均經(jīng)B超檢查定位胸腹腔置管，充分抽盡積液后，給予LBP 30 mg·m-2胸腹腔灌注，每周1次，連續(xù)應用2周，最多灌注4次。結(jié)果顯示，全組患者RR為75.0%，其中既往接受DDP或卡鉑灌注治療的患者RR為70.0%。水會鋒[10]的研究也證實，LBP胸腔灌注24例對DDP耐藥的MPE患者，總有效率為75.0%。

呂金燕等[11]將41例惡性胸腹腔積液患者分為DDP一線治療組（18例既往未使用鉑類藥物患者）、LBP二線治療組（16例既往化療使用過DDP患者）、DDP二線治療組（7例既往化療使用過DDP患者），胸腹腔穿刺置管充分引流積液后，分別給予LBP二線治療組LBP 50 mg·m-2，DDP一線、二線治療組DDP 60 mg·m-2腔內(nèi)灌注。結(jié)果顯示，DDP一線治療組的疾病控制率（DCR）為83.33%，LBP二線治療組DCR為87.50%，DDP二線治療組DCR為42.86%； LBP二線治療組的生活質(zhì)量均高于DDP一線、二線治療組。李成浩等[12]比較了DDP與LBP腹腔灌注化療的療效及副反應，結(jié)果顯示，LBP組的有效率高于DDP組；LBP組無進展生存時間及1年生存率均高于DDP組；在不良反應方面，兩組患者的白細胞下降、血紅蛋白下降、肝功能損傷及胃腸道反應發(fā)生率無顯著差異，神經(jīng)毒性、腎功能損傷發(fā)生率LBP組低于DDP組，血小板下降發(fā)生率LBP組高于DDP組。盛志紅[13]、賀敏[14]、許鴻雁[15]報道了DDP與LBP胸腔灌注治療MPE和心包積液的研究，提示LBP的療效及毒副作用均優(yōu)于傳統(tǒng)藥物DDP。

可見，LBP單藥體腔灌注治療惡性體腔積液療效肯定，較DDP單藥療效更佳，對于既往接受過其他鉑類灌注治療的患者也有很好的療效，且不良反應較輕、耐受性較好。

2.2 洛鉑聯(lián)合給藥方案

2.2.1 洛鉑單藥與聯(lián)合給藥比較 黎鵬等[16]將58例合并MPE的晚期惡性腫瘤（其中肺癌28例，乳腺癌13例，卵巢癌與胸膜間皮瘤各6例，淋巴癌3例，食道癌2例）患者隨機分為對照組和治療組，在胸腔置管、充分引流的基礎上，對照組單獨采用LBP（40 mg·m-2溶于0.5% NaCl 50 mL）胸腔灌注治療，治療組采用重組人p53腺病毒注射液與LBP聯(lián)合給藥治療，治療組的LBP給藥方法同對照組。結(jié)果顯示，對照組和治療組的總有效率分別為89.7%與96.6%，后者療效顯著優(yōu)于前者。黃河等[17]在涉及LBP單藥和聯(lián)合給藥治療60例MPE患者的對比研究中，對照組給予胸腔灌注LBP，觀察組在對照組的基礎上聯(lián)合IL-2和凝血酶胸腔灌注。結(jié)果顯示，觀察組的總有效率（76.7%）明顯高于對照組（46.7%）；觀察組的生活質(zhì)量改善率（83.3%）也明顯優(yōu)于對照組（60.0%）；觀察組的毒副反應顯著少于對照組（P＜0.05）。提示，LBP聯(lián)合其他藥物用于MPE患者體腔灌注治療安全有效。

2.2.2 洛鉑聯(lián)合紫杉類藥物 目前，鉑類藥物聯(lián)合紫杉類是晚期卵巢癌的一線化療方案，針對晚期卵巢癌引起的腹腔積液，國內(nèi)有學者開展了LBP聯(lián)合紫杉類藥物的臨床研究。殷曉穎[18]對32例晚期卵巢癌合并腹水患者進行腹腔化療，腹腔穿刺置管引流積液后，d1靜滴紫杉醇135 mg·m-2，d2 LBP 30 mg·m-2加入500 mL生理鹽水溫熱后腹腔灌注，28 d一個療程。2個療程后評價療效顯示，總有效率為93.8%；生活質(zhì)量改善率為96.9%；不良反應為骨髓抑制和輕微的消化道反應。提示，紫杉醇靜滴聯(lián)合LBP腹腔化療治療晚期卵巢癌惡性腹水療效較好，毒副反應少。黃一華等[19]也采用紫杉醇靜滴聯(lián)合LBP腹腔灌注方案對42例卵巢癌患者進行治療，結(jié)果表明LBP腹腔灌注化療具有腹腔局部藥物濃度高、療效好、副作用少的優(yōu)點。王婷婷等[20]采用LBP聯(lián)合多西他賽治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌，35例患者均行腹腔置管術，充分引流積液后，化療d1腹腔灌注50 mg LBP ＋100 mL 5% 葡萄糖注射液＋2 000 mL生理鹽水，d2 靜滴75 mg·m-2多西他賽，4周一個療程。2個療程后療效結(jié)果顯示，總有效率為48.6%，疾病控制率為80%，表明LBP聯(lián)合多西他賽治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌近期療效高、無顯著毒副反應，值得臨床推廣使用。張淑芳等[21]也采用LBP腹腔灌注聯(lián)合多西他賽靜滴治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌，結(jié)果顯示總有效率（57.14%）顯著高于單純LBP靜脈注射組（21.43%），毒副反應也較單純LBP靜脈注射組輕。

2.2.3 洛鉑聯(lián)合恩度 翟立廣等[22]在涉及恩度聯(lián)合LBP腔內(nèi)灌注治療頑固性惡性胸腹腔積液患者的研究中發(fā)現(xiàn)，接受恩度聯(lián)合LBP胸腹腔灌注治療的患者總有效率為68.57%；生活質(zhì)量改善率為74.28%；不良反應主要有骨髓抑制、惡心嘔吐及乏力。李莉等[23]也報道了采用恩度聯(lián)合LBP心包灌注治療惡性心包積液的療效，結(jié)果顯示有效率為100%，治療后患者的生活質(zhì)量明顯改善，生存期延長，且毒副反應輕微、安全性高。提示，LBP聯(lián)合恩度用于體腔灌注化療有較好的療效。

2.2.4 洛鉑聯(lián)合其他藥物 周洋等[24]對艾迪注射液聯(lián)合LBP治療NSCLC伴惡性胸腔積液進行了臨床研究，60例患者隨機分為對照組（30例）和觀察組（30例），胸腔穿刺置管充分引流積液后，對照組將LBP 30 mg·m-2加入生理鹽水50mL胸腔灌注，每周1次，2次為一個療程，最多用藥4次，觀察組在對照組的基礎上給予艾迪注射液100 mL＋5%葡萄糖500 mL靜滴，一天1次，連用1個月。結(jié)果顯示，觀察組和對照組的有效率分別為66.7%、43.3%；生活質(zhì)量改善率分別為76.7%、53.5%；主要不良反應為骨髓抑制和胸痛，觀察組的發(fā)生率顯著低于對照組，且存在輕微的胃腸道反應、神經(jīng)毒性及腎毒性，兩組差異不明顯。提示，LBP聯(lián)合艾迪注射液治療NSCLC伴惡性胸腔積液療效較好、生活質(zhì)量改善情況好。張麗等[25]采用五味子多糖聯(lián)合LBP治療肺癌伴胸腔積液，結(jié)果顯示LBP＋五味子多糖組（77.5%）的療效顯著高于LBP組（55.0%）和五味子多糖組（52.5%）。齊瑾等[26]報道的采用LBP灌注聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌合并腹水的臨床研究顯示，有效率為40.0%，疾病控制率為83.3%。賀敏[27]報道的LBP聯(lián)合香菇多糖胸腔灌注治療MPE的研究顯示，其有效率和生活質(zhì)量改善率均優(yōu)于DDP對照組。LBP與DDP聯(lián)合其他藥物（恩度、多西他賽、紫杉醇）灌注治療胸腹腔積液的比較研究[28-30]提示，LBP的療效與DDP相似，LBP的不良反應較輕。

2.3 洛鉑聯(lián)合熱療

劉葦?shù)萚31]對LBP聯(lián)合局部熱療胸腔灌注治療MPE進行了研究，46例MPE患者隨機分為對照組和治療組，胸腔置管引流胸水后，對照組用生理鹽水稀釋LBP 30 mg·m-2注入胸腔，一周1次，2次一個療程，治療組在對照組的基礎上給予熱療（采用熱療設備對患者胸腔部位進行加熱），一次30 min、一周3次、10次一個療程。4周后的結(jié)果顯示，對照組和治療組總有效率分別為61.3%和84.6%，可見熱療聯(lián)合胸腔灌注化療治療MPE有協(xié)同作用。文津明等[32]則對LBP聯(lián)合恩度熱灌注治療MPE進行了研究，60例MPE患者隨機分為對照組和觀察組，患者胸腔置管充分引流胸水后進行循環(huán)熱療，在此基礎上，對照組胸腔注入LBP 30 mg·m-2，觀察組胸腔注入LBP 30 mg·m-2＋恩度30 mg。結(jié)果顯示，觀察組（83.3%）的有效率顯著高于對照組（70.0%）；不良反應有骨髓抑制、惡心嘔吐、乏力，兩組不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。表明，LBP聯(lián)合恩度熱灌注治療MPE較LBP單藥聯(lián)合熱灌注療效更佳。邢雪花等[33]對LBP和DDP聯(lián)合熱療治療惡性腹水的療效進行了比較，結(jié)果表明LBP組的有效率和生活質(zhì)量改善率明顯高于DDP組、毒副作用顯著低于DDP組。提示，LBP腹腔灌注化療聯(lián)合熱療治療惡性腹水療效較DDP好，能改善患者生存質(zhì)量、延長生存期。

熱療是作為一種輔助療法，聯(lián)合LBP體腔灌注化療起到了很好的協(xié)同作用，較單純的給藥化療療效更理想，安全性也較高。

3 結(jié)語

綜上所述，LBP（單藥、聯(lián)合用藥、聯(lián)合熱療）灌注治療惡性胸腔、腹腔、心包腔積液療效顯著。LBP較傳統(tǒng)DDP方案療效相當或更高，且安全性較高、耐受性更好。對于既往接受過其他鉑類藥物灌注治療的患者也有較好的療效。含LBP方案有望成為體腔灌注化療的新選擇。

但由于LBP目前僅在我國上市，尤其對體腔灌注化療的應用才剛剛起步，因此下一步需要加強臨床研究，以期獲得更充分的循證醫(yī)學證據(jù)來進一步證實LBP在體腔灌注化療中的安全性和有效性，為臨床合理用藥提供科學依據(jù)。

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Research Progress in the New Antitumor Drug Lobaplatin for Body Cavity Perfusion Chemotherapy

HE Dawei1, SUI Donghu2, LIU Xiaokun1, WU Qiang3
( 1.The Registration Department, Hainan Changan International Pharmaceutical Co.,Ltd., Haikou 570314, China; 2. Department of Medicine,Guizhou Yibai Pharmaceutical Co.,Ltd., Guiyang 550008, China; 3. Department of Gynecological Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Cancer Hospital Affliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009, China)

As the third generation platinum drug, lobaplatin is safe and effective for intracavitary instillation, compared with cisplatin, and having safety and tolerability than cisplatin. For those who had received prior platinum-body cavity infusion chemotherapy, lobaplatin is also effective, with mild adverse reactions. Lobaplatin is the ideal drug for intracavitary instillation. The new progresses of clinical studies for intracavitary instillation on malignant pleuroperitoneal cavity hydrops were reviewed.

lobaplatin; malignant pleuroperitoneal; intracavitary instillation

R979.1

A

1001-5094（2014）12-0892-05

接受日期：2014-11-12

*通訊作者：隋東虎，醫(yī)學博士，副教授；

研究方向：藥物臨床試驗；

Tel：0851-4716859；E-mail：suidonghu@sohu.com

**通訊作者：吳強，主任醫(yī)師，教授；

研究方向：婦科惡性腫瘤的綜合治療；

Tel：025-83284670；E-mail：qiangw88@126.com