二苯基甲烷衍生物的合成

胡志明，趙衛(wèi)娟，馬佳頎，莫衛(wèi)民，沈振陸

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014；2.浙江省化工研究有限公司，浙江 杭州 310023）

許多細(xì)胞毒性化合物都含有二苯基甲烷類衍生物單元[1]，這類化合物能夠很好地聯(lián)接秋水仙堿作用于微管蛋白，最終除去癌變細(xì)胞[2]，所以該類物質(zhì)能夠用于抗癌藥物的研制。有人曾經(jīng)報(bào)道了使用過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)形成C-C 鍵，如Pd,Cu,Fe，Zn 等[3-7]，二苯基甲烷衍生物的合成一般通過芐基鹵代物與芳基硼酸為原料，在過渡金屬催化作用下通過Suzuki 反應(yīng)制得[8]。本文以Pd(OAc)2作催化劑，三苯基膦為配體，在堿性條件下以較高收率合成了二苯基甲烷衍生物。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

本文用的試劑若無特別說明，均為市售CP或AR 級(jí)，不經(jīng)特別處理，直接使用。美國(guó)Aglient公司GC7890 氣相色譜儀；美國(guó)Thermo 公司Thermo Trace GC-MS 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀；德國(guó)Bruker 公司Bruker DRX 500 核磁共振儀，瑞士BUCHI M-565 熔點(diǎn)儀。

1.2 合成路線

見圖1。

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

圖1 合成路線

在150 mL 的四口燒瓶中分別加入30 mmol芐基鹵化物，32 mmol 芳基硼酸化合物，0.6 mmol三苯基膦（2 mol%，0.16 g），16.0 g 三水磷酸鉀（6 mmol，2 equiv）和60 mL 甲苯溶劑，用N2置換反應(yīng)體系中的空氣，隨后加入0.3 mmol 醋酸鈀（1 mol%，67.2 mg），氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱升溫至80 ℃反應(yīng)，氣相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。待原料完全反應(yīng)后，停止反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)減壓抽濾后，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，剩余液體經(jīng)過硅膠柱層析，得到目標(biāo)產(chǎn)物，由不同的芐基鹵化物與芳基硼酸化合物底物反應(yīng)共得到16 種不同的二苯基甲烷衍生物，具體結(jié)構(gòu)及反應(yīng)分離收率如表1 所示。經(jīng)柱層析分離得到的二苯基甲烷衍生物經(jīng)過質(zhì)譜MS、1H-NMR、13C-NMR 進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物鑒定

3a：以對(duì)甲基氯芐和苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率94%，無色液體。1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s，3H),3.98 (s，2H)，7.12 (d，J=1.7 Hz，4H)，7.21～7.23 (m，3H)，7.28～7.33 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 141.5，138.1，135.6，129.2，129.0，128.9，128.5，126.1，41.6，21.1；MS (EI)：m/z182.1 (M+)。

表1 不同的二苯基甲烷衍生物及其反應(yīng)分離收率

3b：以間甲基氯芐和苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率95%，無色液體。1H NMR (CDCl3)：δ 2.38 (s,3H)，4.01(s，2H)，7.05～7.09(m，3H)，7.23～7.28 (m，4H)，7.33～7.36 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 141.3，141.1，138.0，129.8，129.0，128.5，128.4，126.9，126.05，126.03，41.94，2 1.4；MS (EI)：m/z 182.1 (M+)。

3c：以溴芐和鄰甲基苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率80%，無色液體。1H NMR (CDCl3)：δ 2.28 (s，3H)，4.03 (s，2H)，7.14～7.24 (m,7H),7.28～7.32 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ140.4，139.0，136.6，130.3，130.0，128.8，128.4，126.5，126.0，39.5，19.7；MS (EI)：m/z 182.1 (M+)。

3d：以溴芐和對(duì)氟苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率92%，無色液體。1H NMR(CDCl3)：δ3.98(s，2H)，6.98～7.02 (m，2H)，7.16～7.28 (m，5H)，7.31～7.34 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 162.5，160.5，141.0，136.8，130.4 (d,J=7.5 Hz)，128.8 (d,J=36.3 Hz)，126.3，115.3 (d,J=20 Hz)，41.1；MS (EI)：m/z 186.0 (M+)。

3e：以溴芐和對(duì)氯苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率85%，無色液體。1H NMR(CDCl3)：δ3.98 (s，2H)，7.14～7.35 (m，9H)；13C NMR (CDCl3)：δ140.6，139.7，132.0，130.3，129.0，128.66，128.65，126.4，41.3；MS(EI)：m/z 202.0 (M+)。

3f：以對(duì)甲氧基氯芐和苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率85%，無色液體。1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s,3H),3.97 (s,2H)，6.87～6.89 (m，2H)，7.15 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.24～7.25(m，2H)，7.7.28～7.34 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 158.0,141.6，133.3，129.9，128.8，128.4，126.0，113.9，55.3，41.1；MS (EI)：m/z 198.0 (M+)。

3g：以間甲氧基氯芐和苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率85%，無色液體。1H NMR (CDCl3)：δ 3.80(s,3H),3.99（s,2H），6.77～6.83 (m,3H)，7.227.23 (m,4H)，7.30～7.33(m,2H)。13C NMR(CDCl3)：δ 159.7，142.7，140.9，129.4，128.9，128.4，126.1，121.4，114.8，111.3，55.1，42.0；MS (EI)：m/z 198.1 (M+)。

3h：以對(duì)甲氧基氯芐和對(duì)氯苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率95%，無色液體。1H NMR (CDCl3)：δ 3.81 (s，3H)，3.92 (s，2H)，6.86～6.87 (m，2H)，6.98 (t，J=8.7 Hz，2H)，7.10～7.16 (m,4H)；13C NMR (CDCl3)：δ 158.2，140.1，132.7，131.8，130.2，129.9，128.6，114.0，55.3，40.4；MS (EI)：m/z 232.0 (M+)。

3i：以對(duì)甲氧基氯芐和對(duì)氟苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率90%，無色液體。1H NMR (CDCl3)：δ 3.80 (s，3H)，3.90(s，2H)，6.84～6.87 (m，2H)，7.08～7.12 (m，4H)，7.24～7.28(m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 160.4，158.1，137.3 (d，J=3.3 Hz)，133.1，130.2 (d，J=7.8 Hz)，129.8，115.2(d，J=21.2 Hz)，114.0，55.3，40.2；MS(EI)：m/z 216.0(M+)。

3j：以對(duì)甲基氯芐和對(duì)氯苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率82%，無色液體。1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s，3H),3.93 (s，2H)，7.08～7.09 (m，2H)，7.13～7.14 (m，4H),7.26～7.28(m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 140.0，137.6，135.9，131.9，130.3，129.3，129.1，128.8，128.6，128.3，40.9，21.1；MS (EI)：m/z 215.9 (M+)。

3k：以間氧基氯芐和對(duì)氯苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率92%，無色液體。1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s，3H)，3.94 (s，2H)，6.99～7.00 (m，2H),7.06 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.14～7.15 (m，2H)，7.21(t，J=7.5 Hz，1H)，7.27～7.29 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 140.6，139.8，138.3，131.9，130.4，129.7，128.64，128.57，127.2，126.0，41.3，21.5；MS (EI)：m/z 216.0 (M+)。

3l：以溴芐和對(duì)硝基苯硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品為無色液體，收率53%，淡黃色液體。1H NMR (CDCl3)：δ 4.09，7.197.20 (m，2H)，7.25～7.28 (m，1H)，7.33～7.37 (m，4H)，8.15～7.17 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 148.8，146.4，139.1，129.5，128.8，128.7，126.6，123.5，41.5；MS(EI)：m/z 213.1 (M+)。

3m：以溴芐和1-萘硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率98%，白色固體，mp=47 ℃～49 ℃。1H NMR (CDCl3)：δ 4.49 (s，2H)，7.23～7.34 (m，5H)，7.44～7.50 (m，3H),7.80 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.89～7.91 (m，1H),8.03～8.05 (m，1H)；13C NMR (CDCl3)：δ 140.7，136.7，134.0，132.2，128.9，128.7，128.5，127.4，127.2，126.1，126.0，125.6，124.3，39.1；MS (EI)：m/z 218.1 (M+)。

3n：以對(duì)甲氧基氯芐和1-萘硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率90%，白色固體，mp=82 ℃～86 ℃。1H NMR (CDCl3)：δ 3.79 (s，3H)，4.41 (s，2H)，6.82～6.84 (m，2H)，7.13 (d，J=8.65 Hz，2H)，7.28～7.30 (m，1H)，7.42～7.48(m,2H),7.77 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.87～7.89 (m，1H),8.01～8.03(m，1H)；13C NMR(CDCl3)：δ 158.0，137.1，134.0，132.7，132.1，129.7，128.7，127.2，127.1，126.0，125.58，125.56，124.3，113.9，55.3，38.2；MS (EI)：m/z 248.1 (M+)。

3o：以芐溴和4-聯(lián)苯基硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率88%，黃色固體，mp=83 ℃～87 ℃。1H NMR (CDCl3)：δ 4.05 (s，2H)，7.24～7.36(m，8H)，7.43～7.46 (m，2H)，7.53～7.55(m，2H)，7.59～7.60(m,2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 141.1，140.3，139.1，129.4，129.0，128.8，128.6，127.3，127.13，127.06，126.2，41.6；MS (EI)：m/z 244.1 (M+)。

3p：以對(duì)甲氧基氯芐和4-聯(lián)苯基硼酸為原料，反應(yīng)過程同上，過硅膠柱得產(chǎn)品，收率91%，白色固體，85 ℃～88 ℃。1H NMR (CDCl3)：δ 3.81(s，3H)，3.99 (s，2H)，6.87 (d，J=8.55 Hz，2H),7.17(d，J=8.5 Hz，2H)，7.28～7.28 (m，2H)，7.33～7.36(s，1H)，7.42～7.45 (m，2H)，7.45～7.54 (m，2H)，7.58～7.59 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 158.0，141.1，140.7，139.0，133.2，129.9，129.2，128.7，127.2，127.1，127.0，114.0，55.3，40.7；MS (EI)：m/z 274.1 (M+)。

2.2 反應(yīng)活性

當(dāng)?shù)孜锲S基鹵代物為氯芐類化合物，其苯環(huán)上有供電子基團(tuán)時(shí)，這些氯芐類化合物可以直接與芳基或取代芳基硼酸反應(yīng)，獲得較好的產(chǎn)物收率（表1 中1，2，6～11，14，16）。當(dāng)其苯環(huán)上沒有供電子基團(tuán)存在，直接用氯芐為原料與苯硼酸類底物反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)速度很慢，原料很難完全轉(zhuǎn)化。用溴芐替代氯芐，反應(yīng)明顯很快，可獲得較高的產(chǎn)物分離收率（表1 中3～5）。當(dāng)芳基硼酸含強(qiáng)吸電子基如硝基時(shí)，產(chǎn)物收率只有53%。

3 結(jié)論

以芐基鹵代物和芳基硼酸為原料，以Pd(OAc)2為催化劑、三苯基膦為配體、磷酸三鉀為堿、甲苯為溶劑，較溫和的條件下發(fā)生Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)過簡(jiǎn)單的后處理可以得到二苯基甲烷衍生物。大部分芐基鹵代物與芳基硼酸都能夠在該體系中較好地進(jìn)行反應(yīng)，獲得較高收率的產(chǎn)物。

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