非小細(xì)胞肺癌患者放療前后肺功能變化及其與放射性肺炎的相關(guān)性＊

薛英波，田大力，邱 冬，李 杭

（1.貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴陽550002；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院胸外科，沈陽110032）

在我國，肺癌的病死率約占腫瘤病死率的33%，隨著環(huán)境污染的加劇和人口的老齡化，肺癌的發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌，占肺癌的80%～85%。放療是NSCLC最主要治療手段之一，隨著放療技術(shù)的快速發(fā)展，肺癌的局控率和生存率均表現(xiàn)出一定程度的提高。然而，放療伴隨的不良反應(yīng)——放射性肺炎（radiation pneumonia，RP）成為了阻礙放射劑量提高的主要因素，而研究表明隨著放射劑量的提高，腫瘤的局控率也隨之升高[2]。本文對(duì)NSCLC患者行適形調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），對(duì)放療效果進(jìn)行了短期隨訪，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)了肺功能相關(guān)指標(biāo)的變化并分析其與RP的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇貴州省人民醫(yī)院2010年5月至2013年4月行IMRT的NSCLC患者，所有患者均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有放療指征，擬行放射治療且首次接受放療；（2）放療前未接受手術(shù)治療；（3）資料完整，按計(jì)劃完成放療。排除胸部外其他部位放療者和資料不全以及不能按計(jì)劃完成放療者。共納入52例，其中男38例，女14例，年齡45～81歲，中位年齡63歲?？ㄊ显u(píng)分（KPS）大于或等于80分，包括鱗癌37例、腺癌12例、其他3例。臨床分期：Ⅱ期21例，ⅢA期19例，ⅢB期8例，Ⅳ期4例（本例ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期患者均已出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)指征，且自愿接受單一放療）。

1.2 方法

1.2.1 IMRT放療技術(shù) 放療前先行常規(guī)檢查，證實(shí)無放療禁忌證。（1）體位固定：所有患者取仰臥位，熱塑膜配合全碳纖維體位固定器進(jìn)行固定，以大致腫瘤體表中心配合三維激光定位系統(tǒng)指示，畫出定位標(biāo)志線，并在激光十字中心放置金屬標(biāo)志點(diǎn)；（2）CT模擬定位：采用德國西門子公司高精度64排螺旋CT機(jī)行薄層CT掃描，層厚3mm，上至環(huán)甲膜，下至肋膈角水平；（3）圖像傳輸：通過醫(yī)院放射治療局域網(wǎng)絡(luò)傳輸定位CT圖像信息；（4）靶區(qū)勾畫：利Pinacle 8.0h三維治療計(jì)劃系統(tǒng)軟件接收?qǐng)D像后按照國際輻射單位和測(cè)量委員會(huì)（ICRU）50號(hào)報(bào)告勾畫靶區(qū)及周圍重要組織。勾畫肺內(nèi)病變?yōu)榉未八娔[瘤體積，其臨床靶區(qū)（CTV）為腺癌腫瘤區(qū)（GTV）在各個(gè)方向上外放8mm形成CTV，鱗癌GTV在各個(gè)方向上外放6mm。勾畫縱隔靶區(qū)時(shí)采用縱隔窗，當(dāng)臨床診斷縱隔淋巴結(jié)受侵時(shí)，肺上、中葉病變的CTV應(yīng)包括胸廓入口至隆突下2～3cm的同側(cè)中上縱隔淋巴結(jié)區(qū)，并在縱隔臨床陽性淋巴結(jié)外放3～5 mm，肺下葉病變的CTV包括同側(cè)中下縱隔，主動(dòng)脈弓至隆突下5cm的區(qū)域，并在縱隔臨床陽性淋巴結(jié)外放3～5mm。CTV在各個(gè)方向上外放5～10mm成計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。（5）采用固定野靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)實(shí)施放療，由Pinnacle逆向計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，射野為5野，方向由物理師根據(jù)實(shí)際情況予以設(shè)定，采用ELEKTA高能直線加速器8MVX線實(shí)施放療。95%PTV＝（60-64Gy／2Gy／30f-32f）。治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）計(jì)劃完成后經(jīng)劑量體積直方圖（DVH）評(píng)價(jià)并實(shí)施放療。要求雙肺V20≤35%，心臟V40≤30%、V30≤40%，脊髓最大放射劑量小于或等于45Gy。

1.2.2 肺功能檢測(cè)及隨訪 隨訪3個(gè)月，對(duì)放療前、放療結(jié)束時(shí)和放療后第1、3個(gè)月患者進(jìn)行肺功能檢測(cè)，采用德國JAEGER公司生產(chǎn)的MS-Diffusion型肺功能儀對(duì)患者通氣和彌散功能進(jìn)行檢測(cè)。包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1.0）和一氧化碳彌散量（DLCO），嚴(yán)格按照流程規(guī)范操作，所有數(shù)據(jù)均檢測(cè)2～3次取最佳數(shù)據(jù)。

1.2.3 RP診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) RP確診一般需滿足以下條件：（1）臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、持續(xù)性干咳或活動(dòng)后出現(xiàn)呼吸困難等癥狀2周以上；（2）胸部X線片或CT發(fā)現(xiàn)患者肺部纖維化條索影或滲出性實(shí)變影。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照急性RP RTOG標(biāo)準(zhǔn)[3]：0級(jí)，未變化；Ⅰ級(jí)，用力呼吸困難或有輕度干咳；Ⅱ級(jí)，輕微用力時(shí)呼吸困難，需要用藥的持續(xù)性咳嗽；Ⅲ級(jí)，用藥無效的嚴(yán)重咳嗽，安靜時(shí)呼吸困難，需間斷吸氧；Ⅳ級(jí)，呼吸功能不全，需輔助通氣治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用中位數(shù)和百分位數(shù)（Q25～Q75）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)，運(yùn)用Spearman相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪結(jié)果 放療3個(gè)月后，52例患者有49例獲得隨訪，隨訪率94.20%。49例患者中，剔除2例出現(xiàn)肺內(nèi)復(fù)發(fā)或肺轉(zhuǎn)移的患者，共47例納入最終研究。其中RP 18例，RP發(fā)生率為38.30%。RP患者中Ⅰ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ 級(jí)2例，未發(fā)現(xiàn)Ⅳ級(jí)及以上RP患者。并根據(jù)患者是否發(fā)生RP分為RP組（n＝18）和非RP組（n＝29）。

2.2 NSCLC患者放療前及放療后各時(shí)間段肺功能指標(biāo)比較FVC放療結(jié)束時(shí)和放療1個(gè)月后均有一定程度的升高，但升高不明顯（P＞0.05），3個(gè)月后回到放療前水平；FEV1.0放療結(jié)束時(shí)較放療前升高，但升高不明顯（P＞0.05），3個(gè)月后與放療前比較明顯降低（P＜0.05）；DLCO放療1個(gè)月、3個(gè)月后均較放療前明顯降低（P＜0.05），見表1。

表1 NSCLC患者放療前后各時(shí)間段肺功能指標(biāo)比較（±s，n＝47）

表1 NSCLC患者放療前后各時(shí)間段肺功能指標(biāo)比較（±s，n＝47）

＊：P＞0.05，＃：P＜0.05，與放療前比較。

時(shí)間 FVC（L） FEV1.0（L） DLCO（mL／min）放療前2.55±0.34 1.90±0.47 16.78±4.49放療結(jié)束時(shí) 2.68±0.42 2.02±0.54 14.52±2.84放療后第1個(gè)月 2.60±0.37＊ 1.81±0.35＊ 12.77±3.24＃放療后第3個(gè)月 2.54±0.33＊ 1.76±0.34＃ 10.04±2.94＃

2.3 肺功能指標(biāo)與RP發(fā)生率的相關(guān)性分析 RP組與非RP組比較，F(xiàn)VC、FEV1.0和 DLCO 均顯著降低（t＝3.831、2.902、6.048，P＜0.05），見圖1。相 關(guān) 分 析 顯 示，F(xiàn)VC、FEV1.0和DLCO與 RP的發(fā)生均呈正相關(guān)（r＝0.451、0.405、0.635，P＜0.05）。

圖1 兩組FVC、FEV1.0和DLCO比較

2.4 DVH參數(shù)與RP程度的相關(guān)性分析 Ⅲ級(jí)RP患者V20較Ⅰ級(jí)顯著升高（t＝2.451，P＜0.05），其他各級(jí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Ⅲ級(jí)RP患者V30較Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)顯著升高（t＝2.961、2.978，P＜0.05）。相關(guān)分析顯示，V20、V30與RP程度呈正相關(guān)（r＝0.689、0.725，P＜0.05），見圖2、3。

圖2 V20與RP程度比較

圖3 V30與RP程度比較

3 討 論

肺癌是病死率最高的惡性腫瘤，放療是不能手術(shù)治療的NSCLC最主要治療手段之一。研究表明，隨著放射劑量的提高，腫瘤的局控率明顯提高。RP是放療常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，是限制腫瘤放射劑量提高的最主要影響因素。RP一旦發(fā)生，臨床尚無有效的治療措施。有研究認(rèn)為，NSCLC患者放療后肺功能指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)[4]。因此，對(duì)NSCLC患者放療后RP的預(yù)測(cè)以及肺功能的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顯得尤為迫切與必要。

RP與肺Ⅱ型上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)，其可能的機(jī)制是：肺泡表面活性物質(zhì)具有保持肺泡張力的功能，主要依賴于肺泡Ⅱ型細(xì)胞的分泌和合成；放療照射造成細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含表面活性物質(zhì)的Lamellar小體減少的同時(shí)，活性物質(zhì)也被釋放到肺泡腔內(nèi)，造成肺泡內(nèi)的張力變化，肺的順應(yīng)性降低，導(dǎo)致肺泡的塌陷。放射對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，增加了血管壁的通透性，引起毛細(xì)血管超微結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致血管內(nèi)膜裸露、內(nèi)皮細(xì)胞脫落和毛細(xì)血管栓塞或阻塞。本研究隨訪到的47例NSCLC放療后發(fā)生RP 18例，RP發(fā)生率為38.30%，略高于國外報(bào)道[5-8]。這可能是由于不同地區(qū)醫(yī)療條件不同以及患者基線情況不同導(dǎo)致的。另外RP患者中Ⅰ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ 級(jí)2例，未發(fā)現(xiàn)Ⅳ級(jí)及以上RP患者。

在IMRT計(jì)劃系統(tǒng)中，劑量的計(jì)算是在三維網(wǎng)絡(luò)矩陣中進(jìn)行的。DVH是計(jì)算靶區(qū)和重要器官內(nèi)有多少體積受到了多高劑量水平放療照射的方法，是評(píng)價(jià)IMRT計(jì)劃最有效的工具。DVH主要的觀察指標(biāo)包括雙肺接受10、15、20、30、35和40Gy照射劑量的體積百分?jǐn)?shù)（V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40）。IMRT計(jì)劃系統(tǒng)提供了大量的DVH參數(shù)，研究認(rèn)為V20和V30可以預(yù)測(cè)RP的發(fā)生，且與RP的程度密切相關(guān)。本研究對(duì)V20和V30RP程度的相關(guān)性進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)V20、V30與RP程度呈正相關(guān)，表明V20、V30值越大，RP越嚴(yán)重，這與Wang等[6]的報(bào)道結(jié)果一致。

V20和V30作為DVH中的兩個(gè)觀測(cè)點(diǎn)，并不能完全體現(xiàn)DVH的其他信息；加上DVH圖認(rèn)為所有的肺區(qū)域在功能上都一樣，沒有考慮到空間信息。因此，很多學(xué)者嘗試用其他指標(biāo)來預(yù)測(cè)RP的發(fā)生和判斷RP的嚴(yán)重程度，諸多研究認(rèn)為通氣功能指標(biāo)（FVC和FEV1.0）和DLCO與 RP發(fā)生相關(guān)[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)VC和FEV1.0在放療結(jié)束時(shí)和放療1個(gè)月后均有一定程度的升高，但這種升高并不顯著；3個(gè)月后FVC下降到放療前水平，F(xiàn)EV1.0較放療前明顯降低。而DLCO放療1、3個(gè)月后均較放療前明顯降低。放療致腫瘤退縮，氣管狹窄得到緩解，因此放療結(jié)束時(shí)和在短期內(nèi)肺通氣功能得到改善。隨著時(shí)間的延長，這種改善作用逐漸地被削弱，加上RP的發(fā)生，致使患者通氣功能回到放療前水平甚至出現(xiàn)明顯下降。另一方面，由于放療照射并不能增加肺泡表面的有效面積和灌注，因此不能增加氣體的交換，表現(xiàn)為DLCO持續(xù)下降。相關(guān)分析顯示，F(xiàn)VC、FEV1.0和DLCO與RP的發(fā)生均呈正相關(guān)，提示RP與非RP患者比較，F(xiàn)VC、FEV1.0和DLCO均有一定程度升高，說明RP與非RP患者比較，F(xiàn)VC、FEV1.0和DLCO均有一定程度升高。這主要與RP患者肺損傷導(dǎo)致肺通氣功能和彌散功能下降有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究[12]。

綜上所述，本文對(duì)NSCLC患者放療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并初步證實(shí)了FVC、FEV1.0和DLCO與RP的發(fā)生相關(guān)，DVH參數(shù)V20、V30與RP程度相關(guān)。但由于樣本量偏小，其對(duì)RP的長期影響尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本和延長隨訪時(shí)間進(jìn)行深入的研究。

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