老年人骨質(zhì)疏松癥的藥物治療進展＊

郭冰凌 綜述，李法琦審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科 400016）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性O(shè)P主要有絕經(jīng)后OP、老年性O(shè)P、特發(fā)性O(shè)P，其中特發(fā)性O(shè)P較罕見。中國女性的絕經(jīng)年齡一般在50～55歲，而絕經(jīng)后OP多發(fā)生在絕經(jīng)后5～10年。故原發(fā)性O(shè)P常見于60歲以上的人群，符合老年人群的范疇。繼發(fā)性O(shè)P多繼發(fā)于甲旁亢、糖尿病、類風(fēng)濕、慢性阻塞性肺疾病等。

OP藥物治療大致分為基礎(chǔ)措施和治療措施兩個方面。美國國家骨質(zhì)疏松基金會指南推薦原發(fā)性O(shè)P的治療人群包括：髖部及椎體骨折、骨密度下降（T值小于或等于-2.5SD）、絕經(jīng)后婦女、50歲以上骨量減少的男性（10年髖部骨折發(fā)生率大于或等于3%，骨質(zhì)疏松引起其他重要部位骨折的發(fā)生率大于或等于20%）。最近的1項調(diào)查顯示，骨折患者中只有5.7%的女性和0.4%的男性接受了雙能X線的檢查，而接受藥物治療的比例僅為12.2%和7.3%[1]。

戒煙、限酒、定期負質(zhì)量訓(xùn)練、防跌倒等預(yù)防措施都在最新的指南中得到推薦[2-4]。OP的藥物治療方案中，鈣劑和維生素D的充分補充是基礎(chǔ)治療措施，強化治療措施包括抑制骨吸收的藥物和促進骨形成的藥物應(yīng)用兩大類。

1 基礎(chǔ)治療方案

1.1 鈣劑 成人推薦每日補充元素鈣1 000～1 200mg，目的是為延遲鈣的丟失速度，而非阻止丟失[5]。補鈣的最佳時間應(yīng)在晚餐后和入睡前之間。高血鈣水平可能引起心血管事件，各項研究結(jié)論之間仍存在矛盾[5-6]。

1.2 維生素D及其衍生物 維生素D作用機制為提高腸道對鈣離子的吸收。男性髖部骨折風(fēng)險與血清中25羥維生素D3[25-（OH）-D3]的水平下降有關(guān)，尤其是低于25ng／mL時，可顯著增加男性髖部骨折風(fēng)險。維生素D缺乏可能出現(xiàn)散在的疼痛和肌無力，常被誤診為抑郁癥。指南推薦，對于50～70歲和70歲以上人群而言，維生素D的基本攝入量分別為600 IU／d和800IU／d[7]。Gallagher等[8]進行了隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)每日800IU甚至更高的攝入，治療6個月后，可以將97.5%的絕經(jīng)后婦女的血清25-（OH）-D3的水平提高至50 nmol／L以上，提示每日800IU的攝入量對于大多數(shù)的患者是有效的。與此類似的是，荷蘭1項對新近骨折患者的調(diào)查中顯示，患者的基礎(chǔ)血清25-（OH）-D3水平在50nmol／L以下，經(jīng)過補充治療后，80%的患者血清25-（OH）-D3水平能夠達到甚至超過50nmol／L水平。因此，每日800IU維生素D的攝入量對于大多數(shù)患者已經(jīng)足夠。當然，需要定期對血液中25（OH）D3的含量進行監(jiān)測[9]。在一項薈萃分析中顯示，每天800IU維生素D的攝入量可以降低30%的髖骨骨折風(fēng)險和14%的非椎體骨骨折風(fēng)險[10]。盡管在試驗中，補充維生素D有效，但在預(yù)防骨折方面的使用人群卻遠遠低于理想目標：在發(fā)生骨折和有骨折史的患者中，僅僅20%接受補充了維生素D[11]。但需要注意，過多攝入維生素D，血藥濃度大于500 nmol／L時易出現(xiàn)中毒，表現(xiàn)為惡心、厭食、倦怠等，嚴重時甚至引起腎功能衰竭。老年人每天維生素D的攝入不超過1 500～2 000IU[12]。

2 抑制骨吸收的藥物

2.1 雙膦酸鹽制劑 雙膦酸鹽，老年人群中雙膦酸鹽最為常用，能顯著降低椎體骨、非椎體骨和髖部骨折的風(fēng)險，機制為產(chǎn)生有毒的腺苷類似物三磷酸，加速破骨細胞死亡，從而改變活化的骨基質(zhì)。也有學(xué)者認為，雙膦酸鹽還能激活表達Hsp90，促進成骨細胞分化和增殖[13]。近10年來，雙膦酸鹽的兩類不良反應(yīng)引起關(guān)注，即下頜骨壞死和非典型股骨骨折[14]。這兩種不良反應(yīng)都可能與長期使用雙膦酸鹽引起骨代謝狀態(tài)低下有關(guān)。預(yù)防骨折時，長期使用低劑量的雙膦酸鹽劑量，骨折風(fēng)險會呈兩倍或更高，但發(fā)生率低（＜0.01%），因此指南建議應(yīng)定期進行評估[15]。阿侖膦酸鈉（如福善美）是第一個獲得推薦的雙膦酸鹽，但老年患者消化系統(tǒng)退化、基礎(chǔ)疾病多、記憶力差等因素，易引起腹痛、食管炎等，導(dǎo)致使其依從性差，限定了臨床有效率及臨床應(yīng)用。唑來膦酸注射液（密固達）預(yù)防骨折能力最強，依從性好、安全有效。筆者對重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院使用阿侖膦酸鈉（福善美）和唑來膦酸注射液（密固達）治療的116例60歲以上人群原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者進行回顧性調(diào)查，結(jié)果證實唑來膦酸注射液（密固達）較阿侖膦酸鈉（福善美）更有優(yōu)勢，（1）降低骨折發(fā)生率更明顯（P＜0.01），（2）顯著提高骨密度水平（P＜0.01），（3）疼痛癥狀緩解更明顯（P＜0.01）。此外，兩者的不良反應(yīng)多為上感樣癥狀，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），無1例患者出現(xiàn)腎功能衰竭、心律失常、下頜骨壞死或不典型股骨骨折。

2.2 降鈣素 降鈣素可特異性抑制破骨細胞的活性，抑制骨吸收。同時，降鈣素還能通過中樞特異性受體的作用，降低神經(jīng)細胞中鈣離子的濃度，可降低前列腺素的合成、增加內(nèi)啡肽的釋放，通過抑制疼痛因子和增加鎮(zhèn)痛因子雙重作用緩解骨質(zhì)疏松癥的疼痛癥狀，指南不推薦降鈣素與雙膦酸鹽同時使用，僅適合短期止痛。其不良反應(yīng)包括消化道不適和對藥物的過敏，較少見。目前常用的藥物主要為鮭魚降鈣素（如密蓋息，50 U／支）和鰻魚降鈣素（如依降鈣素，10U／支），根據(jù)癥狀每日或隔日皮下注射，治療時間為3周左右。在1項關(guān)于兩種藥物的對比研究[16]中顯示，鰻魚降鈣素緩解疼痛的效果更佳，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 狄諾塞麥 狄諾塞麥是一種具有高度特異性的單克隆抗體，最新的適應(yīng)證為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。通過與人類受體激活核因子κB配體（receptor activator of the nuclear factorκB ligand，RANKL）特異性結(jié)合，阻斷其與RANK受體結(jié)合通路，從而抑制破骨細胞的活性，抑制骨吸收，增加骨密度，對于預(yù)防腰椎骨、非腰椎骨和髖骨骨折都有作用。不良反應(yīng)的發(fā)生率并沒有隨著時間增加而上升。在1項對比試驗[17]中，皮下注射狄諾塞麥（每6周注射60mg）比較口服伊班膦酸鈉（每月服用150mg），狄諾塞麥更顯著提高骨密度水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。狄諾塞麥的不良反應(yīng)包括濕疹和蜂窩織炎，因RANKL作用于免疫細胞，故使用狄諾塞麥前應(yīng)慎重評估感染的風(fēng)險。伴有低鈣血癥的老年患者禁用狄諾塞麥。

2.4 DKK1（Dickkop-1）的靶向治療 DKK1是一種與胚胎發(fā)生相關(guān)含有2個富半胱氨酸的糖蛋白，可通過抑制Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制成骨細胞的活性，同時激活破骨細胞，調(diào)節(jié)RANKL的表達。Fulciniti等[18]在對于DKK1的中和抗體BHQ880的研究中發(fā)現(xiàn)，這種抗體可以通過上調(diào)β聯(lián)蛋白的水平，從而抑制骨髓基質(zhì)細胞中核因子的表達，達到增加骨小梁數(shù)目，提高血鈣水平。

3 促進骨形成的藥物

3.1 甲狀旁腺素 目前，惟一獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)且獲得批準使用的PTH藥物是特立帕肽（teriparatide），這是一種合成的多肽激素，為人甲狀旁腺素的1-34氨基酸片段。主要通過促進成骨細胞的分化和抑制成骨細胞的凋亡而直接刺激骨形成，提高骨轉(zhuǎn)化和重吸收。日本的1項隨機雙盲試驗中，予以特立帕肽20μg／d皮下注射，經(jīng)2年治療后，治療組腰椎骨密度較安慰劑組增加10%以上[19]。甲狀旁腺素與雙膦酸鹽的聯(lián)合使用與甲狀旁腺素單獨使用相比，似乎并沒有顯著提高骨密度，而且使用甲狀旁腺素時骨轉(zhuǎn)化更活躍，這可能提示甲狀旁腺素更有優(yōu)勢。但指南并不推薦甲狀旁腺素和骨吸收抑制劑同時使用。甲狀旁腺素的不良反應(yīng)少見，包括頭痛、惡心、血鈣輕度增加。

3.2 雌激素受體激動劑／抑制劑 惟一批準用于防治骨質(zhì)疏松癥的雌激素受體調(diào)節(jié)劑是雷洛昔芬（raloxifene）。1項大型的隨機試驗表明，使用雷洛昔芬治療使既往無椎體骨折史的女性O(shè)P患者的椎體骨折風(fēng)險降低了55%，有骨折史的椎體骨折風(fēng)險率減少了30%。此外，雷洛昔芬還能降低乳腺癌的發(fā)生。本實驗中，雷洛昔芬組較安慰劑組，浸潤性乳腺癌的發(fā)生率降低了66%[20]。目前尚無證據(jù)表明雷洛昔芬能降低非椎體部位的骨折率。藥物不良反應(yīng)包括血管收縮和靜脈血栓栓塞。

3.3 組織蛋白酶K抑制劑 組織蛋白酶K是一種蛋白酶，含有在破骨細胞中表達活性高的膠原酶，這種膠原酶可以降解膠原蛋白Ⅰ和Ⅱ[21]。代表藥物有奧當卡替（odanacatib），這是一種選擇性組織蛋白酶抑制劑，目前兩期臨床的數(shù)據(jù)提示有效，三期臨床的研究正在進行。在1項隨機對照研究中，有339例患者口服奧當卡替每周50mg，腰椎和髖部的骨密度增加了5.5%和3.2%，而安慰劑組僅為0.2%和0.9%[22]。這種對骨密度的提高差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），甚至比口服雙膦酸鹽更顯著，但對于降低骨折風(fēng)險的作用尚不明確。

4 雙重作用的藥物

雷尼酸鍶兼有抑制骨吸收和促進骨形成雙重作用。其主要作用機制是刺激骨內(nèi)膜的形成和增加骨小梁。后者的活動不受甲狀旁腺素、維生素D的水平影響。雷尼酸鍶還能抑制體外破骨細胞的分化和活性，誘導(dǎo)其凋亡，可刺激成骨細胞DNA復(fù)制和骨膠原蛋白的合成。在1項雷尼酸鍶的全球隨機雙盲研究中，原發(fā)性O(shè)P患者接受雷尼酸鍶（2g／d）治療2年后，腰椎、股骨頸和髖部的骨密度升高較安慰劑明顯（P＜0.05），且無性別差異[23]。

雷尼酸鍶可能增加心血管疾病的罹患風(fēng)險。近期，歐洲藥品局聲稱，不推薦以下患者使用雷尼酸鍶：有缺血性冠心病病史（包括心絞痛或心肌梗死者）、外周動脈閉塞性疾?。ㄈ缦轮笱荛]塞）、腦血管疾?。òㄓ绊懩X血流灌注的疾病）以及未得到理想控制的高血壓患者。

5 總結(jié)及展望

對于老年人群OP的治療方案，主要目標在于降低患者骨折的風(fēng)險，因而抑制骨吸收的藥物是目前的主流。首先要保證鈣劑和維生素D的充分攝入。接下來是首選雙膦酸鹽制劑，要注意口服的雙膦酸鹽制劑可能造成上消化道的不良反應(yīng)，所有的雙膦酸鹽制劑和狄諾塞麥可能會引起罕見的下頜骨壞死和非典型股骨骨折。特立帕肽對骨形成的促進作用大于對骨吸收的抑制，并且在其他抑制骨吸收藥物治療失敗或不耐受時，仍有療效。對于骨痛癥狀明顯的老年患者，要優(yōu)先選用降鈣素。雌激素受體調(diào)節(jié)劑因血栓形成等不良反應(yīng)，使用上受到了一定的限制。另有一些處于試驗尚未用于人體的藥物，從機制上打破常規(guī)，隨著研究地深入有望作用于臨床。

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