基因多態(tài)性對鈣離子通道阻滯劑類抗高血壓藥物藥動學及療效的影響

喻子眈，王永慶，龔曉健

（1. 中國藥科大學藥理學教研室，江蘇 南京210009；2. 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院臨床藥理研究室，江蘇 南京 210029）

基因多態(tài)性對鈣離子通道阻滯劑類抗高血壓藥物藥動學及療效的影響

喻子眈1,2，王永慶2*，龔曉健1**

（1. 中國藥科大學藥理學教研室，江蘇 南京210009；2. 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院臨床藥理研究室，江蘇 南京 210029）

·鈣離子通道阻滯劑是常用的一種高血壓治療藥物，其中又以二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑為主要代表，常見的有硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等。然而，不同的患者個體對此類抗高血壓藥物可產(chǎn)生不同的降壓效果，這種差異是環(huán)境和遺傳共同作用的結(jié)果。基因多態(tài)性決定了藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體以及作用受體的差異，是導致藥物療效差異的重要原因之一。綜述藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體和作用受體的基因多態(tài)性對鈣離子通道阻滯劑類抗高血壓藥物的藥動學和療效的影響。

鈣離子通道阻滯劑；基因多態(tài)性；藥動學；抗高血壓療效；個體差異

高血壓及其相關的心血管疾病在全球已成為導致死亡的首要原因之一，但全球藥物治療的降壓達標率仍較低，其原因之一與個體間藥物療效差異較大相關,而藥物的個體反應差異又在很大程度上與遺傳有關。鈣離子通道阻滯劑又稱鈣離子拮抗劑，其作為治療高血壓的一線藥物，具有使用廣泛、效果好、安全性高、效價比合理、副作用少的特點[1]，但在療效和副作用方面存在較大個體差異。近年來，有關抗高血壓藥物的基因組學研究，尤其是在尋找降壓療效相關基因方面，取得了一定進展。本文就藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體和作用受體的基因多態(tài)性對鈣離子通道阻滯劑類抗高血壓藥物的藥動學及療效的影響作一綜述。

1 ABCB1基因多態(tài)性的影響

二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，是CYP450酶和P-糖蛋白共同作用的底物[2]。P-糖蛋白主要分布于胃腸道、血腦屏障、膽道等處細胞膜上，為ATP結(jié)合盒蛋白家族成員之一，是一種細胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白，可將藥物從細胞內(nèi)泵出至細胞外，減少藥物在胃腸等處的吸收，從而降低血藥濃度，影響藥物的療效[3]。ABCB1（又稱MDR1）是位于7號染色體長臂上的多藥耐藥基因，是編碼P-糖蛋白的一個重要基因。在ABCB1中已發(fā)現(xiàn)的48個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）中，26位外顯子（C3435T）的突變對P-糖蛋白的表達和轉(zhuǎn)運活性有著重要影響[4]，并且P-糖蛋白可能調(diào)控底物暴露于藥物代謝酶CYP3A和被其代謝，從而影響藥物在體內(nèi)的藥動學。在60個健康中國漢族受試者中進行的一項研究表明，ABCB1(rs1045642)的CC基因型（突變型純合子）、CT基因型（野生型雜合子/突變型雜合子）和TT基因型（野生型純合子）等3個基因型的頻率分別為0.5、0.4和0.1[5]。另一項在原發(fā)性高血壓中國患者中進行的臨床試驗顯示，女性個體中，攜帶ABCB1 CC或者CT基因型的個體體內(nèi)二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑氨氯地平表現(xiàn)出較低的口服清除率和較高的血藥濃度，而攜帶ABCB1 TT基因型的個體中，氨氯地平表現(xiàn)出較高的口服清除率和較低的血藥濃度。這可能是由于ABCB1 CC或CT基因型攜帶者體內(nèi)P-糖蛋白的表達水平要高于TT基因型攜帶者，而P-糖蛋白活性的降低會加強CYP3A和P-糖蛋白對其共同底物的代謝活性，從而出現(xiàn)攜帶不同基因型ABCB1的個體體內(nèi)氨氯地平表觀清除率的差異[6]。而在健康受試者中對ABCB1單倍型一項研究發(fā)現(xiàn)，在女性個體中，ABCB1 2677TT/3435TT單倍型攜帶者體內(nèi)CYP3A4的mRNA表達要高于2677GG/3435CC 或2677GT/3435CT單倍型攜帶者，從而導致2677TT/3435TT單倍型攜帶者的氨氯地平口服清除率也明顯高于2677GG/3435CC 或2677GT/3435CT單倍型攜帶者[7]。不過，ABCB1 G2677T/C3435T單倍型對氨氯地平在體內(nèi)的藥動學影響，還需要在數(shù)量更大的人群中進行實驗研究驗證?？傊?，ABCB1 C3435T（rs1045642）的基因多態(tài)性對氨氯地平在體內(nèi)的藥動學有一定影響，即攜帶ABCB1 CC或CT基因型的女性個體在口服氨氯地平治療后表現(xiàn)出更低的藥物清除率和更高的血藥濃度，從而能獲得更好的降壓療效，而TT基因型攜帶者的降壓療效卻不明顯。因此，為了獲得更好的降壓療效，女性攜帶ABCB1 TT基因型的患者需要增大氨氯地平的使用劑量。

2 CYP3A酶系基因多態(tài)性的影響

CYP450酶是大多數(shù)藥物的代謝酶，參與許多藥物、生物異源性物質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝。而CYP3A 家族是最重要的一類CYP450酶系，主要由CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43組成，其中CYP3A4和CYP3A5尤為重要。CYP3A基因表達存在明顯的個體差異，目前認為CYP3A活性的個體差異可能是造成其代謝底物藥動學不同的重要因素之一[8-9]。

CYP3A5基因的大多數(shù)SNPs都會引起酶蛋白表達的剪接缺陷，明顯降低CYP3A5的活性，其中CYP3A5*3基因在內(nèi)含子3( 6986A＞G)的突變(CYP3A5*3 rs776746)是CYP3A5基因最為常見的突變，會引起剪接缺失，從而使得其突變?yōu)榧兒献觽€體，即攜帶CYP3A5*（3/*3）（GG型，突變型純合子）基因的人體內(nèi)不表達CYP3A5，從而導致在肝臟或小腸CYP3A5的酶活性嚴重降低或缺失，由此可能會使其代謝底物的代謝水平下降，血漿藥物濃度升高[10]。CYP3A5的表達與活性有著廣泛的個體及種族間差異，其在中國人、日本人、韓國人、南亞人、黑種人、白種人及西班牙人中的突變頻率分別為71%～76%、71%～85%、70%、59%～61%、27%～55%、84%～95%和62%～83%。在考察中國腎移植后高血壓人群中CYP3A5基因多態(tài)性對氨氯地平降壓療效影響的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，這類患者中該基因突變的頻率為65%～74%，且攜帶CYP3A5*（3/*3）(GG型)基因的患者使用氨氯地平后舒張壓下降值顯著大于CYP3A5*（1* 1）(AA型)基因攜帶者[11]。Langaee等[12]通過對722例高血壓患者的CYP3A5基因分析認為，攜帶CYP3A5*（1/* 3）（GA型）基因可以影響人體對鈣離子通道阻滯劑的反應。Zhao等[13]研究證實，CYP3A5* 3基因多態(tài)性可影響鈣離子通道阻滯劑尼莫地平的口服清除率和反應性。Kim等[14]則在研究中發(fā)現(xiàn)CYP3A5（*3/*3）（GG型）基因能顯著增加尼莫地平在體內(nèi)的暴露，在韓國健康受試者中，CYP3A5*（3/*3）（GG型）基因攜帶者服用氨氯地平后的血藥濃度低于CYP3A5*1（AA型或GA型）基因攜帶者，因此，GG型基因攜帶者應增大氨氯地平口服劑量，以維持療效。CYP3A4也是重要的CYP450酶之一，參與38個類別和150多種藥物的氧化代謝，是許多藥物因相互作用而發(fā)生不良反應的根源，其表達水平具有明顯的個體差異。在CYP3A4已確定的39個等位基因中，絕大多數(shù)SNPs不會致酶活性的改變。CYP3A4* 1G (rs2242480)位于CYP3A4基因第10內(nèi)含子，突變率達18%～19%，是目前發(fā)現(xiàn)的突變率最高的位點，在腎移植病人中其突變率更是可達約30%。實驗研究表明，CYP3A4*（1G*1G）（TT基因型，突變型純合子）基因攜帶者接受氨氯地平治療后舒張壓下降幅度顯著低于CYP3A4*（1G* 1）（CT基因型）和CYP3A4*（1* 1）（CC基因型，野生型純合子）基因攜帶者，這可能與CYP3A4* 1G基因突變而使酶活性增強，加快氨氯地平清除有關[15]，因此，攜帶CYP3A4*（1G*1G）基因型的患者個體需增大氨氯地平服用劑量，以維持療效。還有研究顯示，CYP3A4*17基因型攜帶者服用鈣離子通道阻滯劑硝苯地平后體內(nèi)的酶動力學常數(shù)Vmax和藥物最大清除率（CLmax）均較CYP3A4*1基因型攜帶者明顯下降[16]。

3 L型鈣離子通道α1亞基基因多態(tài)性的影響

二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑的體內(nèi)結(jié)合受體位于細胞膜電壓依賴L型鈣離子通道的α1亞基。L型鈣離子通道是由α1、β、α2、δ和γ等5個亞基構(gòu)成的復合體，其中，α1亞基是構(gòu)成跨膜的鈣離子傳導通道的主要元件，β、α2、δ和γ亞基起調(diào)節(jié)輔助α1亞基的作用。α1亞基有4種亞型，包括 a1S (Cavl.l)、α1C (Cavl.2)、α1D (Cavl.3)和 α1F (Cavl.4)，分別由不同的獨立基因編碼，其中α1C和α1D廣泛表達于心血管系統(tǒng)的可興奮細胞，如心肌、血管平滑肌細胞、腦和其他組織。在心血管系統(tǒng)，α1C是最常見的α1亞基亞型。且有研究提示，L型鈣離子通道α1亞基的α1C亞型是二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑調(diào)節(jié)心血管功能和降低血壓的主要作用靶點，其基因(calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha1C subunit gene, CACNA1C)和α1D亞型基因(calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha1D subunit gene, CACNA1D)的SNPs可能與鈣離子通道阻滯劑降壓療效存在一定關系[17]。

研究表明，在CACNA1C中有7個位點rs1051375、rs2238032、rs7311382、rs2239050、rs2239127、rs2239128 和527974G＞A與高血壓有關。有研究者在考察120名高加索高血壓患者使用不同鈣離子通道阻滯劑后的降壓效果時發(fā)現(xiàn)，受試者體內(nèi)CACNA1C的4個SNP位 點 ( rs2238032、rs2239050、rs2239128和527974G＞A)變異與鈣離子通道阻滯劑療效之間具有密切相關性，其中相關性最為顯著的位點是rs2238032[18]。在高血壓患者中進行的一項實驗研究表明，SNP rs2238032的G等位基因攜帶者對鈣離子通道阻滯劑大多不敏感，但大約67%的TT基因型攜帶者則有較好的療效：在用藥后第4周末，rs2238032 GG型（突變型純合子）基因攜帶者血壓達標率僅為20%，而TT型（野生型純合子）和GT型（突變型雜合子/野生型雜合子）基因攜帶者血壓達標率是55%[19]。在高血壓患者中進行的其他研究顯示，CACNA1C rs2239050、rs2239128和rs527974與氨氯地平的降壓療效也存在一定關聯(lián)性：在使用氨氯地平后，rs2239050 CC型（突變型純合子）基因攜帶者的收縮壓和舒張壓下降幅度低于GG型（野生型純合子）和CG型（突變型雜合子/野生型雜合子）基因攜帶者，rs2239128 CT型（突變型雜合子/野生型雜合子）基因攜帶者的收縮壓和舒張壓下降幅度低于CC型（突變型純合子）基因攜帶者[13]。且有研究發(fā)現(xiàn)，CACNA1C的其他相關位點也可能與氨氯地平治療反應的個體差異有關：在接受二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑治療的高血壓患者中，527974G＞A GA型（突變型雜合子/野生型雜合子）和AA型（突變型純合子）基因攜帶者的收縮壓和舒張壓降低效果都好于GG型（野生型純合子）基因攜帶者[20]；在接受氨氯地平治療的高血壓患者中，rs1051375 AA型（突變型純合子）基因攜帶者的心血管不良事件發(fā)生率低于GG型（野生型純合子）基因攜帶者，且GG型基因攜帶者的降壓療效也低于A等位基因攜帶患者[21]。此外，有研究表明，CACNA1C rs10848683C/T 和rs2299661C/G基因多態(tài)性與中國漢族人群原發(fā)性高血壓的發(fā)生不具有關聯(lián)性，而CACNA1C rs2299661和rs216008的SNPs與鈣離子通道阻滯劑治療原發(fā)性高血壓的療效具有關聯(lián)性。

CACNA1D rs3774426C/T和312481G＞A位點的多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的治療效果也有一定關系：此類高血壓患者在接受二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑治療后，其中CACNA1D rs3774426C/T CC型（野生型純合子）基因攜帶者的收縮壓和舒張壓降低效果好于CT型（突變型雜合子/野生型雜合子）和TT型（突變型純合子）基因攜帶者，而CACNA1D 312481G＞A GA型（野生型雜合子/突變型雜合子）和AA型（突變型純合子）基因攜帶者的療效不明顯，但GG型（野生型純合子）基因攜帶者的收縮壓和舒張壓則顯著下降[20]。

4 L型鈣離子通道輔助亞基β2基因多態(tài)性的影響

L型鈣離子通道輔助亞基β2的編碼基因（calcium channel, voltage-dependent, L type, beta2 subunit gene,CACNB2）編碼電壓門控鈣離子通道亞基，β2亞基主要通過與α亞基結(jié)合而調(diào)節(jié)L型電壓依賴鈣離子通道（L-VDDC）活性。由于CACNB2 DNA序列有高度保守性，其只有2個SNP——rs2357928和rs11014166受到研究者重點關注。對使用非洛地平的104 例隨訪6周觀測血壓變化的原發(fā)性高血壓病例進行 CACNB2基因型與鈣離子通道阻滯劑降壓療效相關性分析發(fā)現(xiàn)，CACNB2 rs11014166 AA型（野生型純合子）基因攜帶者的療效顯著高于AT型（野生型雜合子/突變型雜合子）和TT型（突變型純合子）基因攜帶者，原因可能是該位點位于內(nèi)含子區(qū)域，其突變可影響轉(zhuǎn)錄過程及基因的表達，進而影響相關蛋白質(zhì)的功能[22]。攜帶CACNB2 rs2357928不同基因型的白種人高血壓患者對于不同的治療策略有不同的反應，其中，GG型（野生型純合子）基因攜帶者使用鈣離子通道阻滯劑維拉帕米所產(chǎn)生心血管副作用的風險顯著大于使用β受體阻滯劑阿替洛爾，但AA型（突變型純合子）和AG型（突變型雜合子/野生型雜合子）基因攜帶者使用鈣離子通道阻滯劑和β受體阻滯劑所產(chǎn)生的心血管副作用則無明顯差異，這個結(jié)論在西班牙裔和黑人人群中也得到證實。進一步的研究表明，攜帶CACNB2 rs2357928等位基因G的細胞中熒光素酶的活性強于攜帶等位基因A的細胞，且等位基因G啟動子活性也更強[23]。

5 KCNH2基因多態(tài)性的影響

人類果蠅相關基因KCNH2 (human-ether-a-go-go related gene, hERG)是由Warmke和Ganetzky于1994年從人類海馬cDNA文庫中鑒定出與果蠅eag基因同源的cDNA，可編碼延遲整流鉀通道(Ikr)的α亞基，在心肌、平滑肌、肝臟、胰腺、神經(jīng)組織及腫瘤組織中均有表達。KCNH2基因型鉀離子通道對平滑肌細胞興奮性調(diào)節(jié)具有重要作用，而一些由血管緊張素、一氧化氮（NO）和腎上腺素受體阻滯劑介導的信號途徑都參與此類鉀離子通道功能的調(diào)節(jié)，且都與血壓的調(diào)控途徑密切相關。研究表明，KCNH2 rs1137617 (1956C＞T)基因多態(tài)性與鈣離子通道阻滯劑阿折地平（azelnidipine）或復方尼群地平片(每片含氫氯噻嗪25 mg和鹽酸阿米洛利2.5 mg)治療原發(fā)性高血壓的效果有一定關系：在接受治療的2周末和6周末時，KCNH2 rs1137617 (1956C＞T)CC型（野生型純合子）基因攜帶者和CT型(突變型雜合子/野生型雜合子)/TT型（突變型純合子）基因攜帶者之間收縮壓降低值有顯著性差異，CT/TT基因型攜帶者的降壓療效明顯好于CC基因型攜帶者[24]。

6 KCNMB1基因多態(tài)性的影響

鈣離子和電壓依賴型鉀離子通道包含了α和β亞基，其中β1亞基主要支配血管平滑肌細胞，可增加鈣離子和鉀離子通道對鈣離子的敏感性。KCNMB1是編碼β1亞基的一個基因，位于染色體5q34，其密碼子編碼的第65位的谷氨酸（Gln）突變成賴氨酸（Lys）的位點（rs11739136）和高血壓有關。有研究發(fā)現(xiàn)，中年高血壓男性患者子在使用鈣離子通道阻滯劑治療后，其中KCNMB1的Lys65等位基因攜帶者的收縮壓和舒張壓往往較Gln65等位基因攜帶者都有一定程度的下降，能更早地達到降壓目標，但在女性患者中未發(fā)現(xiàn)這兩種不同等位基因攜帶者有此療效差異[25]。

7 其他相關基因多態(tài)性的影響

N5,N10亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因C677T 的多態(tài)性是引發(fā)心血管疾病的一個重要因素。有研究表明，MTHFR基因C667T的多態(tài)性和短期使用鈣離子通道阻滯劑樂卡地平（lercanidipine）而產(chǎn)生對心血管的保護作用有關，但對該藥的降壓作用沒有明確影響[26]。G蛋白β3亞單位（GNB3）基因C825T的多態(tài)性與高血壓治療效果密切相關，在高血壓患者中進行的研究表明，GNB3 C825T (rs5443) CT基因型（突變型雜合子/野生型雜合子）和TT基因型（突變型純合子）攜帶者使用氨氯地平治療后其收縮壓降低值明顯小于CC基因型（野生型純合子）攜帶者，而二者舒張壓降低值無統(tǒng)計學意義的差異[27]。α-內(nèi)收蛋白基因G460W和血管緊張素原基因M235T的多態(tài)性與鈣離子通道阻滯劑致患者收縮壓和舒張壓下降的效果沒有直接聯(lián)系[28]。

8 結(jié)語

綜上所述，過去的十多年來，雖然人們在探討抗高血壓藥物基因組學以及尋找降壓療效相關基因方面進行了大量的研究工作，并取得一定成果，但是隨著藥物基因組學研究的進展，人們看到，部分小樣本研究結(jié)果可應用于個體間藥物降壓療效差異的預測，然而大部分研究結(jié)果顯示，單純根據(jù)藥物基因組學來預測藥物降壓療效差異，仍然存在諸多挑戰(zhàn)。而且，目前抗高血壓藥物基因組學研究主要關注的是基因突變與降壓療效的關系，較少涉及基因突變與降壓后心血管副作用發(fā)生的關系。所以，今后抗高血壓藥物基因組學研究應該是多中心、大樣本量的，同時關注多個基因的聯(lián)合作用。相信，隨著抗高血壓藥物基因組學研究的深入，更多的基礎研究信息可應用于臨床，為制定個體化藥物治療方案提供依據(jù)。

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Effect of Genetic Polymorphisms on Pharmacokinetics and Efficacy of Calcium Channel Blockers as Antihypertensives:an Review

YU Zidan1,2, WANG Yongqing2, GONG Xiaojian1
( 1. Department of Pharmacology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Research Division of Clinical Pharmacology, The first Affiliated Hospital with Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)

Calcium channel blockers, especially dihydropyridine calcium channel blockers, such as nifedipine, amlodipine, felodipine and so on, are widely used in the therapy of hypertension. It has been revealed that there is the interindividual variation of efficacy among these antihypertensives in hypertension patients which is the result of variety of genetic and environmental factors and genetic polymorphisms and determines the difference of metabolic enzymes, transporters and receptors for the drugs, thus becoming one of the main reasons for the variation of efficacy of the drugs. The impact of genetic polymorphisms of the metabolic enzymes, transporters and receptors on the pharmacokinetics and efficacy of calcium channel blockers as antihepertensives was reviewed.

calcium channel blocker; genetic polymorphism; pharmacokinetics; antihypertensive efficacy; interindividual variation

R972.4

A

1001-5094（2014）11-0819-05

接受日期：2014-10-20

項目資助：江蘇省“六大高峰人才”項目資助（No.2014-YY-001）；江蘇省衛(wèi)生廳醫(yī)學重點人才項目（No.RC201170，H201108）

* 通訊作者：王永慶，主任藥師；

研究方向：臨床藥理；

Tel：025-68136984； E-mail：wyqjsph@163.com

**通訊作者：龔曉健，副教授；

研究方向：神經(jīng)藥理；

Tel： 025-86185227；E-mail：gongxj66@sina.com