HPV感染及HLA多態(tài)性與宮頸癌相關(guān)性研究進展

趙俊玲(綜述)，王若崢(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸放療科，烏魯木齊830011)

宮頸癌是全球女性中繼乳腺癌之后最常見的婦科惡性腫瘤之一，病死率在女性惡性腫瘤中居首位[1]。據(jù)WHO報道，中國宮頸癌發(fā)病率居世界第2位，僅次于智利[2]。相關(guān)資料表明，全國漢族宮頸癌的患病率為138/10萬、年齡調(diào)整病死率為3.2/10萬，新疆南部地區(qū)維族婦女宮頸癌患病率高達(459～590)/10萬，遠高于新疆漢族宮頸癌的患病率(126.94/10萬)和全國漢族宮頸癌的患病率(138/10萬)，維吾爾族宮頸癌病死率最高，其年齡調(diào)整病死率為17.27/10萬，遠高于全國報道的年齡調(diào)整病死率[3]。如此高的患病率和病死率，提示遺傳易患性在維吾爾族宮頸癌的發(fā)病過程中起著一定的作用。該文主要闡述人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染及人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)多態(tài)性與宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性。

1 HPV

1.1 HPV的生物結(jié)構(gòu)及功能HPV是一種具有種屬特異性的、嗜上皮性、雙鏈環(huán)狀DNA病毒，分子質(zhì)量約為7.28 kbp。按功能可分為早期(E)、晚期(L)和非編碼3個區(qū)。E區(qū)含有 E1、E2、E4、E5、E6、E7共6個基因，主要編碼與病毒復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、調(diào)控及細胞轉(zhuǎn)化有關(guān)的蛋白。其中 E1、E2編碼特異結(jié)合長控區(qū)特定的DNA序列蛋白，調(diào)節(jié)其他基因的轉(zhuǎn)錄。E4蛋白可調(diào)節(jié)病毒復(fù)制和成熟，并有破壞宿主細胞骨架的作用。E5阻止DNA損傷后的細胞凋亡。E6蛋白與p53特異結(jié)合，誘導(dǎo)p53凋亡。E7蛋白與Rb產(chǎn)物pRb家族——細胞周期調(diào)控因子結(jié)合，引起細胞周期調(diào)節(jié)失控，導(dǎo)致細胞過度增殖甚至惡變;晚期區(qū)含L1和L2兩個基因，L1蛋白是HPV的主要衣殼蛋白，具有較強的免疫源性，能刺激機體產(chǎn)生中和抗體IgG和IgA。L2為次要衣殼蛋白，與HPV抗原多態(tài)性有關(guān);非編碼區(qū)為E區(qū)與L區(qū)間的DNA片段，與轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的調(diào)控有關(guān)[4]。

1.2 HPV的致病機制 HPV病毒感染發(fā)展到癌癥主要包括病毒的持續(xù)感染、病毒基因與宿主基因的整合、抑癌基因的滅活等過程。此外，腫瘤免疫逃逸機制亦是重要原因。目前認為，能發(fā)生整合的主要為HPVE2、E6和E7基因。整合過程中，E2基因編碼蛋白失活，引起E6、E7基因蛋白的過表達。癌蛋白E6、E7可分別與p53和pRb結(jié)合，導(dǎo)致細胞惡變，引起宮頸癌的發(fā)生[4]。

1.3 HPV感染與宮頸癌 目前被鑒定的HPV亞型有100余種[5]，根據(jù)其致癌性分為高危型與低危型，高危型主要有13型別，即 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、66、68，其中以16和18型最為常見，常引起惡性病變，如宮頸癌;低危型HPV 主要有 9 型別，即 6、11、40、42、43、44、54、61、72，以 6 和11型最為常見，主要引起尖銳濕疣等良性病;有2型或2型以上者為多重感染(不論是高危型或低危)。因婦女HPV病毒感染后潛在宮頸癌危險性，目前對其致病機制，有效疫苗的研制，預(yù)防感染及免疫治療已成為國內(nèi)外研究的熱點。

研究報道，在世界范圍內(nèi)HPV 6個亞型可引起85%的婦女發(fā)生宮頸癌，HPV16和HPV18可引起70%的婦女發(fā)生宮頸癌[6]。Quek等[7]對 5個亞洲國家研究顯示，宮頸癌 HPV陽性患者中，常見的亞型依次為 HPV16、18、52、45。Zhao等[8]對5552個育齡婦女(25～54歲)進行HPV篩選，結(jié)果顯示HPV感染分布曲線在30～34歲和40～44歲兩個年齡組呈現(xiàn)出兩個高峰，提示HPV感染有年輕化趨勢。Wu等[9]研究顯示，山西、新疆、河南、上海四個城市HPV16是最常見的類型，而HPV52是北京最常見的類型，其次HPV16，表明不同的地理區(qū)域、種族、年齡分布等原因可能引起常見的HPV亞型順序不同。

2 HLA

2.1 HLA 的基因結(jié)構(gòu) HLA位于人類第6號染色體短臂6p21.31區(qū)，長3600 kb，是一個復(fù)合體，有數(shù)十個基因座，每個基因座上的基因均為復(fù)等位基因。根據(jù)其編碼HLA分子的分布、多態(tài)性與功能等不同分為3個區(qū):Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類基因區(qū)。HLA-Ⅰ類位于染色體的端粒側(cè)，含有經(jīng)典的HLA-A、B、C基因和非經(jīng)典的HLA-E、H、G、F、J基因等。HLA-Ⅱ類靠近染色體著絲點，主要有DR、DQ和DP 3個亞區(qū)，HLA-Ⅲ類基因位于 HLA-Ⅰ與 HLA-Ⅱ類基因區(qū)之間[10]。

2.2 HLA的生物學(xué)功能 HLA分子主要與抗原的加工、處理、呈遞及免疫調(diào)控功能有關(guān)。其中HLA-Ⅰ類分子主要呈遞內(nèi)源性抗原，其途徑為:HPV病毒蛋白或腫瘤抗原被降解成多肽片段(8～12個氨基酸)，經(jīng)抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運體分子轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與HLA-Ⅰ類分子組裝成“多肽-Ⅰ類分子復(fù)合物”呈遞給CD8+細胞毒細胞。HLA-Ⅱ類分子主要加工外源性抗原，其途徑為:從細胞外攝入胞內(nèi)的抗原被降解為多肽片段(12～20個氨基酸)，以“多肽-HLA-Ⅱ類分子復(fù)合物”呈遞給CD4+Th1，進一步活化細胞毒T淋巴細胞，促進其對腫瘤的殺傷作用。HLA多態(tài)性，產(chǎn)生多種等位基因，而個體基因型別不同，導(dǎo)致抗原呈遞能力不同。HLA-Ⅲ類分子主要為細胞因子，參與機體免疫調(diào)節(jié)功能[11]。

3 HLA多態(tài)性及HPV感染與宮頸癌

自1991年Wank等[12]發(fā)現(xiàn)HLA與宮頸癌相關(guān)以來，大量研究證實HLA多態(tài)性及HPV感染與宮頸癌相關(guān)。

3.1 HLA-Ⅰ類基因多態(tài)性與宮頸癌 古麗夏西·莫合衣提江等[13]和馬琦等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HLA-Ⅰ類基因與宮頸癌發(fā)生呈負相關(guān)。Hosono等[15]對比研究發(fā)現(xiàn)，HLA-A*0206與宮頸癌發(fā)生呈負相關(guān)，HLA-A*2402與宮頸癌發(fā)生呈正相關(guān)，推出HLA-A基因多態(tài)性可影響宮頸癌的發(fā)病風險。Qiu等[16]對家族宮頸癌患者研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*07是一個高風險等位基因。Chen等[17]同樣證實，HLA-B*0702為易患基因。Martin等[18]報道，HLA-C 為宮頸癌易患基因。Spaans等[19]研究表明，HLA-E在宮頸腺癌中高表達，強調(diào)評估宮頸病理組織學(xué)類型的重要性。Silva等[20]研究發(fā)現(xiàn)，HLA-G 3'端非編碼區(qū)多態(tài)性與宮頸癌發(fā)生呈正相關(guān)。類似研究也表明，HLA-G類抗原表達隨宮頸病變病理變化的加重而增加[21-22]。

3.2 HLA-Ⅱ類基因多態(tài)性與宮頸癌 目前研究的HLA-Ⅱ類等位基因/單體型主要集中在:①DQB1*03、04、05、06等位基因;②DRB1*01、03、04、09、11、12、13、14、15、16、17 等位基因;③DRB3、DRB5、DQA1*01、03 等位基因;DRB1*1501-DQB1*0602、DRB1*1301-DQB1*0603、DRB1*13-DQB1*03、DRB1*13-DQB1*06、DRB1*0405-DQB1*0302 單體型等。Zhao等[23]發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1*13 和 HLA-DRB1*3(17)與宮頸癌發(fā)病率呈正相關(guān)，為易患基因。DRB1*09012和DRB1*1201與宮頸癌發(fā)病呈負相關(guān)，為保護基因。Chen等[17]報道，DRB1*1501-DQB1*0602單倍型為瑞典婦女宮頸癌易患基因，DRB1*1301-DQA1*0103-DQB1*0603單倍型為保護基因。Feng等[24]研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DR、HLA-DQ 表達增加可能與宮頸癌病程進展有關(guān)。Ben Othmane等[25]通過病例對照研究推測，HLA-DRB1*15、DRB1*15-DQB1*06、DRB1*13-DQB1*03為突尼斯人宮頸癌的易患基因，DRB1*13-DQB1*06為保護基因。祖菲婭·艾力等[26]對比研究表明，HLA-DQB1*03可能為喀什維族婦女的保護基因，HLA-DQB1*06為易患基因。張素琴等[27]對HLA-DRB1等位基因研究表明，HLA-DRB1*15是有宮頸癌家族史的危險因素，與以往研究一致[28]。推測攜帶HLA-DRB1*15并有宮頸癌家族史的婦女可能是宮頸癌的高危人群，同樣HLADRB1*04表明其是有宮頸癌家族史的危險因素[29]，與以往研究HLA-DRB1*04是喀什維族婦女宮頸癌的保護基因相矛盾[30]。雖為同一個民族，但因為環(huán)境因素的選擇作用，導(dǎo)致兩個地區(qū)宮頸癌易患基因和保護基因存在差異。同時表明，HLA-DRB1*03、HLA-DRB1*12、HLA-DRB1*14 為和田地區(qū)墨玉縣維族婦女宮頸癌的保護基因[27]。Matsumoto等[31]報道，HLA-DRB1*1302可防止低度上皮內(nèi)瘤變惡變，促進轉(zhuǎn)化為正常細胞組織，推測其為保護基因。Ivansson等[32]發(fā)現(xiàn)，HLA-DPB1為瑞典婦女宮頸癌發(fā)生的危險因素。

3.3 HPV感染及HLA多態(tài)性與宮頸癌 大量研究表明，高危型HPV16/18編碼的E6、E7蛋白變異及HLA基因多態(tài)性與宮頸癌發(fā)生密切相關(guān)。Mizuuchi等[33]研究發(fā)現(xiàn)，HLA-A24限制性HPV16編碼表位E666～74，E666～74可能成為宮頸癌的治療靶點。Jang等[34]報道，HLA-A2402限制性 HPV16編碼表位E7(61～69、67～76)，可能成為宮頸癌免疫治療的靶點。Keskin等[35]研究表明，HLA-A*0201限制性 HPV16編碼表位E711～19，可能成為宮頸癌免疫治療的靶點。Deng等[36]和 Li等[37]研究進一步發(fā)現(xiàn)，HPV16 E7 下調(diào) HLA-Ⅰ類抗原表達、減少抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運因子1的表達，基因剔除HPV16 E7可以增加HaCaT-E7表面HLA-Ⅰ類分子表達，對于HPV16陽性的宮頸癌患者，HPV16 E7基因是一個治療靶點。Chuang等[38]報道，HPV18感染的宮頸腫瘤患者中HLA-DRB1*0403等位基因和HLA-DRB1*0405-DQA1*0301-DQB1*0302單倍型在測定HPV18病毒載量、病毒持續(xù)感染和宮頸腫瘤病程進展方面扮演著重要角色。

綜上所述，HPV感染及HLA多態(tài)性與宮頸癌相關(guān)性的研究結(jié)果不盡相同，甚至有些報道互相矛盾，這可能與不同國家、地區(qū)和民族的婦女HPV變異及HLA基因遺傳特征不同有關(guān)。然而，HLA整個基因組分型與宮頸癌的相關(guān)性研究未見報道。

4 結(jié)語

高危型HPV的持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生、轉(zhuǎn)歸的必要非充分條件，大量研究表明HPV感染及HLA多態(tài)性與宮頸癌發(fā)生密切相關(guān)，在我國，維吾爾族婦女宮頸癌發(fā)病率及病死率較其他民族顯著增高，這可能與HPV變異及HLA種族特異性有關(guān)。新疆是維吾爾族聚集地區(qū)，也是宮頸癌高發(fā)地區(qū)，進一步探討新疆地區(qū)HPV感染及HLA多態(tài)性與宮頸癌的相關(guān)性，對宮頸癌的預(yù)防、診斷、預(yù)后判斷及尋找個體化治療方案有重要意義。

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