涂層可降解與不可降解藥物洗脫支架在冠狀動脈疾病治療中的對比研究

李時樂，徐延敏

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科，天津 300211）

藥物洗脫支架在臨床中的應(yīng)用被醫(yī)學(xué)界認定為冠狀動脈疾病介入治療領(lǐng)域的第三個里程碑。與裸支架相比，藥物洗脫支架通過緩慢釋放藥物于冠脈病變局部，抑制新生內(nèi)膜增殖，從而有效降低再狹窄率[1]。盡管藥物洗脫支架可明顯降低經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）術(shù)后支架內(nèi)再狹窄，但晚期血栓風(fēng)險增高等遲發(fā)性不良心臟事件，引發(fā)了醫(yī)學(xué)界對第一代藥物支架長期療效和安全性的廣泛關(guān)注。Virmani等[2]認為支架表面持續(xù)殘留的不可降解載藥涂層材料是導(dǎo)致局部血管壁炎癥、過敏、內(nèi)皮化延遲和誘發(fā)血栓的主要原因之一。本研究結(jié)合我院冠心病患者真實治療情況，對比分析了涂層可降解（Excel）與涂層不可降解（Partner）藥物洗脫支架在冠狀動脈疾病介入治療中的近期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選取2010年1月-2012年4月期間，于我院行冠狀動脈藥物洗脫支架置入術(shù)的患者1315例。所有患者根據(jù)置入支架品牌的不同分為Excel組（n=498）和Partner組（n=817）。排除標準：（1）冠脈管腔狹窄<70%；（2）術(shù)中及術(shù)前1年內(nèi)置入其他品牌支架者；（3）合并心源性休克或合并有嚴重心力衰竭癥狀；（4）合并惡性腫瘤或肝腎功能嚴重異常者；（5）不能耐受長期抗血小板藥物或?qū)寡“蹇鼓幬镞^敏者；（6）臨床資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 基線資料 基線資料通過查閱患者住院病歷獲得，包括患者一般人口學(xué)特征、病史、臨床診斷等。

1.2.2 給藥方式 常規(guī)術(shù)前口服阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d，3d以上，服藥不足天數(shù)的患者，術(shù)前給予負荷量阿司匹林和氯吡格雷各300mg；術(shù)中給予肝素抗凝；術(shù)后予以低分子肝素皮下注射5～7d；囑術(shù)后口服阿司匹林100mg/d終生，氯吡格雷75mg/d至少12個月；其他藥物如他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及硝酸酯類等，均由醫(yī)生根據(jù)患者臨床情況選擇應(yīng)用。

1.2.3 冠狀動脈介入診療 查閱患者的介入手術(shù)記錄，記錄患者冠狀動脈病變類型與特征，置入支架的數(shù)目、尺寸，術(shù)中并發(fā)癥及術(shù)后即刻造影結(jié)果。冠脈病變類型參照美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）標準分型。

1.2.4 隨訪資料的采集 隨訪數(shù)據(jù)在術(shù)后1年通過電話隨訪、門診隨訪或再住院等方式獲取。其中主要不良心臟事件（major adverse cardiac event，MACE）包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶病變血運重建、靶血管血運重建。支架內(nèi)血栓事件根據(jù)美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（ARC）定義進行界定[3]；靶病變是術(shù)中被干預(yù)的病變；PCI操作成功指管腔殘余狹窄直徑減少20%以下，TIMI血流3級且住院期間無嚴重臨床并發(fā)癥（如死亡，心肌梗死，急性靶血管血運重建）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS17.0軟件處理包處理，計量資料以±s表示，組間比較采取兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用百分比表示并以χ2檢驗進行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料比較 Excel組與Partner組患者在臨床基線資料等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 冠脈病變情況及介入治療情況 兩組患者手術(shù)操作成功率均達100%，手術(shù)過程中無支架脫落，且兩組患者住院期間均無嚴重不良臨床事件發(fā)生。Excel組和Partner組在冠脈病變特征及人均置入支架數(shù)量等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。Excel組平均置入支架直徑為（2.97±0.39）mm，平均置入支架長度為（25.37±7.39）mm；Partner組平均置入支架直徑為（3.03±0.46）mm，平均置入支架長度為（24.57±7.11）mm，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 臨床隨訪結(jié)果 兩組患者在術(shù)后1年內(nèi)均完成了隨訪。其中，Excel組患者共有2例（0.40%）發(fā)生心源性死亡；6例（1.20%）發(fā)生非致死性心肌梗死，其中與靶血管相關(guān)的心肌梗死為2例（0.40%）,與非靶血管相關(guān)的心肌梗死3例（0.60%），與靶病變相關(guān)的心肌梗死1例（0.20%），行冠脈造影示支架內(nèi)血栓形成；1例（0.20%）患者因為支架內(nèi)再狹窄進行了靶病變血運重建；3例（0.60%）患者進行了靶血管（非靶病變）血運重建，共有12例（2.41%）MACE發(fā)生。Partner組患者共有4例（0.49%）患者發(fā)生心源性死亡；8例（0.98%）發(fā)生非致死性心肌梗死，其中與靶血管相關(guān)的心肌梗死為3例（0.37%）,與非靶血管相關(guān)的心肌梗死2例（0.24%），與靶病變相關(guān)的心肌梗死3例（0.37%），行冠脈造影示支架內(nèi)血栓形成；4例（0.49%）患者因為支架內(nèi)再狹窄進行了靶病變血運重建；6例（0.73%）患者進行了靶血管（非靶病變）血運重建，共有22例（2.69%）MACE發(fā)生。根據(jù)隨訪結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析，兩組患者各種臨床事件發(fā)生率及總MACE發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）,結(jié)果見表3。ARC定義支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率兩組比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表4。

表1 2組患者的臨床基線資料比較［n(%),±s］Tab 1 The comparison of the basic clinical features in two groups［n(%),±s］

表1 2組患者的臨床基線資料比較［n(%),±s］Tab 1 The comparison of the basic clinical features in two groups［n(%),±s］

組別 例數(shù) 年齡/歲 男性 高血壓史 糖尿病史 血脂異常 吸煙史Excel組 49864.55±10.81323（64.86） 294（59.04） 132（26.51） 198（39.76） 174（34.94）Partner組 81764.56±11.47528（64.63） 441（53.98） 245（29.99） 367（44.92） 323（39.53）t或χ2 -0.0150.0073.2111.8343.3642.779P 0.990.930.070.180.070.10組別 例數(shù) 腦梗史 PCI史 穩(wěn)定型心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛 急性心肌梗死Excel組 49824（4.82） 77（15.46） 189（37.95） 218（43.78) 91（18.27）Partner組 81741（5.02） 129（15.79） 311（38.07） 345(42.23） 161（19.71）t或χ2 0.0260.0250.0020.3030.410P 0.870.870.970.580.52

表2 2組患者冠脈造影及介入治療情況(±s)Tab 2 The major angiography characteristics and PCI parameters in two groups(±s)

表2 2組患者冠脈造影及介入治療情況(±s)Tab 2 The major angiography characteristics and PCI parameters in two groups(±s)

CTO病變:慢性完全閉塞病變

組別 例數(shù) 單支病變/ 雙支病變/ 三支病變/ TapeB2/C型/ CTO病變/ 支架個數(shù)/ 支架直徑/ 支架長度/ n（%） n（%） n（%） n（%） n（%） n mm mm Excel組 49898（19.68） 221（44.38） 179（35.94） 344（69.08） 23（4.62） 1.49±0.692.97±0.3925.37±7.39Partner組 817188（23.01） 326（39.90） 303（37.09） 542（66.34） 37（4.53） 1.54±0.693.03±0.4624.57±7.11t或χ2 2.0192.5510.1741.0540.006-1.397-3.0862.394P 0.160.110.680.310.940.160.020.02

表3 2組患者術(shù)后1年內(nèi)MACE發(fā)生情況［n(%)］Tab 3 The incidence of MACE at one-year follow-up in two groups［n(%)］

表4 2組患者術(shù)后1年內(nèi)支架內(nèi)血栓事件發(fā)生情況［n(%)］Tab 4 The incidence of stent thrombosis at one-year follow-up in two groups［n(%)］

3 討論

大量臨床研究表明，藥物洗脫支架能顯著降低PCI術(shù)后MACE發(fā)生率，且對于復(fù)雜病變同樣有效，其主要原因是降低術(shù)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率及由此導(dǎo)致的靶血管再次血運重建率[4]。但是近年來隨著藥物洗脫支架的大量應(yīng)用，晚期支架貼壁不良和晚期支架血栓事件發(fā)生率的增加,引起了人們的廣泛關(guān)注。病理學(xué)研究認為,這些致命性的不良后果與藥物所致的血管內(nèi)皮愈合延遲、不可降解聚合物永久殘留導(dǎo)致的局部血管壁炎癥反應(yīng)和纖維素沉積有關(guān)[5-6]?；诖耍繉涌山到馑幬锵疵撝Ъ艹蔀閲鴥?nèi)外研發(fā)熱點且目前已廣泛應(yīng)用于臨床。國外LEADERS、ISAR-TEST3、ISAR-TEST4等多項臨床研究均驗證了涂層可降解藥物洗脫支架的臨床效果，其有效性及安全性與傳統(tǒng)涂層不可降解藥物洗脫支架相當(dāng)甚至更優(yōu)[7-8]。

本研究所納入的Excel支架和Partner支架雖然均采用雷帕霉素作為藥物涂層，但在支架其他結(jié)構(gòu)上具有較大的差異性。其中Excel支架是國際上首次使用可降解聚合物聚乳酸作為藥物載體,并且僅在接觸血管壁一側(cè)的支架撐桿上涂一層聚乳酸和雷帕霉素混合物的藥物洗脫支架,作為藥物載體的聚乳酸在體內(nèi)經(jīng)過3～6月降解為二氧化碳和水排出體外，在控制藥物緩慢完全釋放后變成金屬裸支架,通過減少局部血管壁因聚合物不降解所致的炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮化延遲來實現(xiàn)預(yù)防支架內(nèi)再狹窄和晚期支架內(nèi)血栓形成的雙重目的。CREATE研究顯示，置入Excel涂層可降解藥物洗脫支架并在術(shù)后使用6個月雙聯(lián)抗血小板治療，在長達5年隨訪期內(nèi)，呈現(xiàn)出低的MACE和血栓事件發(fā)生率[9]。而Partner支架亦為我國自主創(chuàng)新設(shè)計的一種藥物洗脫支架,支架平臺采用雙螺旋結(jié)構(gòu),整個支架系統(tǒng)具有較好的支撐力和貼壁性能，雷帕霉素以120μg/ cm2裝載在多PBMA/PEVA聚合物涂層上，外表再覆蓋一層表面涂層以控制藥物釋放速度。國內(nèi)多中心Partner回顧性臨床研究顯示，Partner支架在冠脈介入治療中安全有效，隨訪1年主要不良心臟事件發(fā)生率（3.62%）及支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率（0.66%）明顯下降，同SPIRIT III臨床研究結(jié)果相似[10-11]。

目前，Excel支架與Partner支架已廣泛應(yīng)用于臨床，但其對照研究相對較少，本研究的目的在于評價實際臨床工作中Excel支架與Partner支架的近期療效及安全性，并通過比較，分析支架多聚物涂層對MACE的影響。從本研究入選病例來看，糖尿病患者占 28.67%，2支病變或 3支病變占78.25%，B2/C型病變占67.38%，長病變置入2或3枚支架占48.75%，所以本研究病變總體復(fù)雜，反映真實世界中冠脈病變情況及治療現(xiàn)狀。另外，從本研究入選病例介入治療情況看，Excel組相比于Partner組平均置入支架直徑偏小且置入支架長度較長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，理論上Excel組應(yīng)有較高的MACE發(fā)生率及支架內(nèi)血栓發(fā)生率，但1年內(nèi)隨訪結(jié)果顯示，Excel組的MACE發(fā)生率（2.41%）及支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率（0.60%）均略低于Partner組的MACE發(fā)生率（2.69%）及支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率（0.86%），推測Excel藥物洗脫支架在安全性方面更具優(yōu)勢，不排除與其可降解聚合物涂層有關(guān)，但兩組終點事件比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與國外臨床研究薈萃分析結(jié)果[12]存有偏倚，考慮與本研究隨訪時間較短有關(guān)，其理論優(yōu)勢尚未能顯現(xiàn)出來。另外，本研究為回顧性對照研究，雖然兩組基線資料相似，但仍不能像前瞻性隨機對照研究一樣最大限度消除混雜因素，故仍需進一步觀察、研究。

總之，本臨床研究初步證實，涂層可降解藥物洗脫支架與涂層不可降解藥物洗脫支架在冠狀動脈疾病介入治療中的近期臨床療效相當(dāng)，均有較高的安全性，與國內(nèi)外臨床試驗結(jié)果相似。

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