抗磷脂抗體綜合征合并神經(jīng)系統(tǒng)損害1例

鄭梅梅，張星虎

1 病例介紹

患者，女性，48歲，因“頭痛伴左側(cè)手指疼痛麻木8周，進(jìn)行性肢體無(wú)力1個(gè)月”以“腦梗死”于2012年6月1日入我院。8周前，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱（38℃），伴有左側(cè)指端發(fā)涼、蒼白、疼痛、麻木，頭痛為持續(xù)性悶痛，可忍受，以雙側(cè)前額明顯，無(wú)四肢無(wú)力，自服頭孢氨芐12 d（具體劑量不詳），頭痛進(jìn)行性加重，精神差，影響日常生活。在外院行頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）（2012-04-24）示雙側(cè)額葉腦梗死，考慮“腦梗死”，予阿司匹林、辛伐他汀等藥物治療，頭痛減輕，1個(gè)月前逐漸出現(xiàn)左側(cè)伸腕無(wú)力，持物不能，否認(rèn)左下肢和右側(cè)肢體無(wú)力，頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）（2012-05-02）示腦內(nèi)多發(fā)亞急性梗死灶，給予抗血小板、改善循環(huán)、擴(kuò)容治療，頭痛好轉(zhuǎn)，但左上肢肌力進(jìn)行性下降，23 d前肌力降至1級(jí)，精神狀態(tài)逐漸變差，17 d前右手指不能伸直，12 d前出現(xiàn)左下肢無(wú)力，走路拖拽，伴左眼視物模糊，否認(rèn)視物成雙、頭暈、飲水嗆咳、吞咽困難和四肢抽搐等。9 d前來(lái)我院就診，為進(jìn)一步診治，以“腦梗死”收入我院。

既往史：10年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢腫痛、皮膚變紅、變紫，行B超檢查（結(jié)果不詳）后考慮“血栓性靜脈炎”，予華法林抗凝治療，2個(gè)月后疼痛腫脹好轉(zhuǎn)，繼續(xù)口服華法林6 mg qd，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）監(jiān)測(cè)不詳，目前遺留雙小腿色素沉著。高血壓病史5年，間斷口服卡托普利，不規(guī)律監(jiān)測(cè)血壓，維持在110～160 mmHg/60～90 mmHg。糖尿病病史2年，間斷口服二甲雙胍緩釋片，餐后血糖控制在9～11 mmol/L。否認(rèn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動(dòng)和脂蛋白代謝紊亂病史?；前奉?lèi)藥物過(guò)敏。不吸煙飲酒。

生育史、家族史：2次人工流產(chǎn)史，否認(rèn)自然流產(chǎn)等。其父有腦梗死及高血壓病史，其母有高血壓病史。否認(rèn)家族卒中史。

入院查體：體溫37℃，血壓146/78 mmHg（右上肢），119/66 mmHg（左上肢），脈搏92次/分，呼吸18次/分。左側(cè)鎖骨下、雙側(cè)頸動(dòng)脈聽(tīng)診區(qū)可聞及血管雜音。心率92次/分，律齊，未聞及病理性雜音；雙肺聽(tīng)診呼吸音清；雙下肢可見(jiàn)散在色素沉著。神經(jīng)系統(tǒng)專(zhuān)科查體：神清語(yǔ)利，記憶力、計(jì)算力、空間定向力、時(shí)間定向力和邏輯思維能力下降。雙側(cè)視力粗測(cè)正常，眼底未窺入。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑5 mm，對(duì)光反應(yīng)靈敏，雙側(cè)眼動(dòng)充分，無(wú)凝視，未見(jiàn)眼震，雙側(cè)額紋對(duì)稱(chēng)，左鼻唇溝稍淺，伸舌居中，咽反射存在，飲水試驗(yàn)正常。左上肢呈屈曲位，手指屈曲，左上肢肌力1級(jí)，左下肢肌力3級(jí)，右側(cè)肢體肌力5－級(jí)。左側(cè)肌張力稍高，左側(cè)腱反射活躍，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性。感覺(jué)查體未見(jiàn)明顯異常。腦膜刺激征陰性。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（Minimental State Examination，MMSE）評(píng)分：16分。

輔助檢查：

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)（2012-06-02）：紅細(xì)胞3.49×1012/L，血紅蛋白95 g/L，余正常；紅細(xì)胞沉降率：110 mm/h；血脂：低密度脂蛋白膽固醇2.3 mmol/L（1.5～3.1 mmol/L）；超敏C反應(yīng)蛋白：15.8 mg/L（0～1 mg/dl）；血清同型半胱氨酸18 μmol/L（0～15.9 μmol/L）；糖化血紅蛋白6.3%。腫瘤系列未見(jiàn)異常。凝血系列：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）14.1 s、INR 1.21、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，aPTT）165.2 s、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)bg）6.89 g/L、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）18.4 s；凝血復(fù)查（2012-06-09）：INR 1.18，（2012-06-21）：INR 1.18。易栓癥（2012-06-04）：狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）76.5 s（27～41 s）；抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibodies，ACL）IgG＞120 U/ml，抗β2糖蛋白1抗體（β2glycoprotein 1，β2GP1）112 RU/ml，均明顯升高；抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體譜、免疫球蛋白IgG、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4正常（2012-06-12）。

頭顱MRI及彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）檢查（2012-05-25）：雙側(cè)頂枕葉、右顳葉皮層下多發(fā)異常信號(hào)，T2加權(quán)像（T2weighted imaging，T2WI）呈高信號(hào)，DWI呈高信號(hào)。磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）未見(jiàn)異常（圖1）。

頸部血管超聲（2012-06-08）：雙側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)段斑塊形成，右側(cè)為7 mm×4 mm強(qiáng)回聲扁平斑塊，左側(cè)為9 mm×6 mm不均勻回聲斑塊，考慮為斑塊內(nèi)出血。

超聲心動(dòng)圖（2012-06-08）：主動(dòng)脈弓鈣化斑塊形成。

雙下肢靜脈超聲（2012-06-18）：左側(cè)股靜脈血栓形成（部分再通）；雙側(cè)小腿皮下軟組織水腫。

入院診斷：腦梗死

雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)

椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)

多發(fā)性大動(dòng)脈炎可能性大

高血壓病2級(jí) 高危分層

2型糖尿病

高同型半胱氨酸血癥

血栓性靜脈炎

圖1 頭顱磁共振成像

診療經(jīng)過(guò)：入院后給與患者氯吡格雷75 mg qd、阿司匹林100 mg qd及阿托伐他汀鈣20 mg qd口服，并給予對(duì)癥、降糖、肢體功能康復(fù)鍛煉等措施?；颊呷朐汉? d出現(xiàn)性格改變和煩躁，伴有雙下肢不自主抖動(dòng)。住院11 d給予低分子肝素0.4 ml q12h，繼續(xù)給予氯吡格雷口服。入院后16 d出現(xiàn)雙耳廓紫癜，20 d加用華法林3 mg qd抗凝，28 d加用甲基強(qiáng)的松龍80 mg qd、環(huán)磷酰胺0.2 g每周2次調(diào)節(jié)免疫治療。使用環(huán)磷酰胺3 d后肝酶升高，停用，給予硫唑嘌呤100 mg qd及羥氯喹0.2 g qd。治療50 d后患者自覺(jué)左下肢力量有所恢復(fù)，未再出現(xiàn)精神癥狀和肌陣攣，查體：神清，高級(jí)皮層功能較前好轉(zhuǎn)（MMSE評(píng)分20分），左上肢肌力1級(jí)，左下肢肌力5－級(jí)，右側(cè)肢體肌力5－級(jí)。左側(cè)腱反射活躍，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性。感覺(jué)查體未見(jiàn)明顯異常。住院51 d患者出院，出院后繼續(xù)口服強(qiáng)的松60 mg并逐漸減量，同時(shí)繼續(xù)服用免疫抑制劑、抗凝、抗血小板聚集藥物。隨訪(fǎng)3個(gè)月，患者病情無(wú)加重，左上肢可抬起至胸前，其余無(wú)明顯改善。

出院診斷：腦梗死

雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和椎基底

動(dòng)脈系統(tǒng)

抗磷脂抗體綜合征

高血壓病2級(jí) 高危分層

2型糖尿病

高同型半胱氨酸血癥

2 討論

該患者存在高血壓和糖尿病等動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，且血壓血糖控制不佳，頸部血管超聲示左側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端存在單發(fā)不均勻回聲斑塊，但頭MRA未見(jiàn)顱內(nèi)血管局限性狹窄，主動(dòng)脈弓僅存在鈣化斑塊，且該患者為顱內(nèi)多發(fā)梗死灶，累及左右大腦半球和前后循環(huán)，左側(cè)頸總動(dòng)脈斑塊無(wú)法導(dǎo)致患者影像學(xué)表現(xiàn)。超聲心動(dòng)圖未見(jiàn)心臟內(nèi)血栓形成或結(jié)構(gòu)異常，因此病因可除外動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死和心源性栓塞。根據(jù)患者影像學(xué)表現(xiàn)也可除外穿支動(dòng)脈病。因此需要考慮少見(jiàn)病因。

該患者根據(jù)2009年Lim等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）[1]。APS是一種免疫介導(dǎo)的以抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPLA）陽(yáng)性為特征的疾病[2]。下肢深靜脈血栓形成、流產(chǎn)、缺血性卒中是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。腦血管事件包括短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性卒中是最典型的動(dòng)脈血栓形成導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)[3]。APS導(dǎo)致的缺血性卒中可以是單一病灶、多發(fā)病灶和反復(fù)出現(xiàn)的。前后循環(huán)供血范圍均可受累，大腦中動(dòng)脈供血范圍更易受累[4]，皮層下梗死最常見(jiàn)。該患者病灶多發(fā)，雙額頂枕葉、右顳葉皮層下均可見(jiàn)病灶。發(fā)病機(jī)制考慮為高凝狀態(tài)導(dǎo)致的動(dòng)脈原位血栓形成。血小板因子4（platelet factor 4，PF4）與β2GP1二聚體組成的復(fù)合物PF4-β2GP1可被β2GP1抗體識(shí)別并與之結(jié)合，通過(guò)激活血小板導(dǎo)致血栓形成。另外，aPLA也可誘導(dǎo)組織因子的過(guò)表達(dá)從而激活外源性凝血途徑，通過(guò)誘導(dǎo)促炎因子和黏附分子的表達(dá)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入易栓狀態(tài)[5]。也有專(zhuān)家提出，APS可能導(dǎo)致腦動(dòng)脈主干或其分支動(dòng)脈狹窄甚至閉塞，如頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄，從而引起腦梗死[6]。

該患者在發(fā)病后1月余才確診為APS并給與抗凝和免疫治療，未得到及時(shí)診治。因此在臨床工作中，若青年女性出現(xiàn)其他原因無(wú)法解釋的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)且合并血栓性靜脈炎或不明原因流產(chǎn)時(shí)應(yīng)考慮該病的可能性，并及時(shí)行抗磷脂抗體檢測(cè)，確診后可給與抗凝、抗血小板聚集、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。

1 Lim W. Antiphospholipid antibody syndrome[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2009:233-239.

2 Muscal E, Brey RL. Antiphospholipid syndrome and the brain in pediatric and adult patients[J]. Lupus,2010, 19:406-411.

3 Etemadifar M, Dehghani L, Tahani S, et al.Neurological manifestations in patients with antiphospholipid syndrome[J]. Iran J Neurol, 2013,12:172-175.

4 Provenzale JM, Barboriak DP, Allen NB, et al.Patients with antiphospholipid antibodies:CT and MR findings of the brain[J]. AJR Am J Roentgenol, 1996,167:1573-1578.

5 Carecchio M, Cantello R, Comi C. Revisiting the molecular mechanism of neurological manifestations in antiphospholipid syndrome:beyond vascular damage[J]. J Immunol Res, 2014, 2014:239398.

6 Anand P, Mann SK, Fischbein NJ, et al. Bilateral internal carotid artery occlusion associated with the antiphospholipid antibody syndrome[J]. Case Rep Neurol, 2014, 6:50-54.