靜脈溶栓治療后繼發(fā)梗死區(qū)外出血轉(zhuǎn)化1例臨床報(bào)道

曹進(jìn)，嚴(yán)慎強(qiáng)，樓敏

1 病例介紹

患者女性，72歲，因“突發(fā)言語(yǔ)困難伴右側(cè)肢體乏力4 h”于2012年3月14日經(jīng)急診入院?；颊哂? h前（6∶00 am）醒來后發(fā)現(xiàn)言語(yǔ)困難，右側(cè)肢體乏力，但仍可活動(dòng)肢體，可步行，無(wú)頭暈頭痛，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)肢體抽搐，送至我院急診?？紤]“腦血管病”可能，啟動(dòng)“溶栓流程”。

既往史：2型糖尿病10余年，具體用藥及血糖控制情況不詳。否認(rèn)高血壓病、吸煙、飲酒等病史，否認(rèn)家族遺傳病史。

入院查體：急診室：右上肢血壓174/88 mmHg，左上肢血壓168/80 mmHg，心率80次/分，體溫36.9℃，呼吸20次/分，心肺腹查體無(wú)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，語(yǔ)言表達(dá)不能，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)額紋對(duì)稱，右側(cè)鼻唇溝變淺，口角左歪，右側(cè)肢體肌力4級(jí)，左側(cè)肢體肌力5級(jí)，雙側(cè)肌張力正常，右側(cè)巴氏征陽(yáng)性，左側(cè)巴氏征可疑陽(yáng)性，腱反射正常，深淺感覺無(wú)異常，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分5分。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白160 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.3×109/L，中性粒細(xì)胞56.2%，血小板164×109/L；心肌酶譜+生化：肌酸激酶69 U/L，葡萄糖16.78 mmol/L，肌酐52 μmol/L，尿素氮5.11 mmol/L；凝血譜：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.09，活化部分凝血活酶時(shí)間25.6 s，血漿纖維蛋白原4.47 g/L，D-二聚體180 μg/L。

頭顱多模式磁共振（2012-03-14，溶栓前）：左額葉及左側(cè)腦室前角旁新發(fā)腦梗死，體積約4 ml；左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄，左側(cè)中動(dòng)脈M2段分支減少；左側(cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)廣泛低灌注，體積約40 ml，灌注加權(quán)像（perfusionweighted imaging，PWI）/彌散加權(quán)像（diffusion-weighted imaging，DWI）≥1.2，PWI-DWI（病灶體積差）≥10 ml；液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversionrecovery，F(xiàn)LAIR）示雙側(cè)皮層下及側(cè)腦室旁多發(fā)對(duì)稱性白質(zhì)高信號(hào)改變；磁敏感序列未見出血（圖1）。

入院診斷：腦梗死

左側(cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)

大動(dòng)脈粥樣硬化性

動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞

左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄

2型糖尿病

診療經(jīng)過：患者在急診性MRI檢查顯示PWI/DWI≥1.2，PWI-DWI（病灶體積差）≥10 ml，DWI病灶體積＜70 ml，符合多模式影像指導(dǎo)下的超時(shí)間窗溶栓條件，收住入院擬行靜脈溶栓治療。入院后（11∶45 am）予重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療（5.3 mg靜脈推注，47.8 mg持續(xù)靜脈微泵60 min），同時(shí)予8 U胰島素皮下注射控制血糖及質(zhì)子泵抑制劑等治療。靜脈溶栓4 h后患者出現(xiàn)嘔吐數(shù)次，為咖啡色胃內(nèi)容物，查體：嗜睡，混合性失語(yǔ)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對(duì)光反射存在，頦胸3指，右側(cè)肢體肌力3級(jí)，左側(cè)肌力5級(jí)，肌張力正常，NIHSS評(píng)分12分。復(fù)查凝血譜：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.45，活化部分凝血活酶時(shí)間26.1 s，血漿纖維蛋白原0.30 g/L，D-二聚體675 μg/L；查胃液隱血試驗(yàn)3+。頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）（5∶45 pm）示左側(cè)顳葉及頂葉腦內(nèi)血腫，左額顳頂部硬膜下血腫，蛛網(wǎng)膜下腔出血（圖2）。予氨甲苯酸0.3 g靜滴及適度脫水降顱壓治療。7 d后神志轉(zhuǎn)清，12 d后頸部CT血管成像（CT angiography，CTA）示：雙側(cè)頸總動(dòng)脈分叉部混合斑塊，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始部重度狹窄。15 d后復(fù)查頭顱CT示出血較前明顯吸收。21 d后患者能簡(jiǎn)單對(duì)答，右上肢肌力2級(jí)，右下肢3級(jí)，右側(cè)巴氏征陽(yáng)性，左側(cè)肢體正常，出院繼續(xù)康復(fù)和口服藥物治療。出院囑予阿托伐他汀穩(wěn)定斑塊，控制血壓血糖等藥物，轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院康復(fù)。3個(gè)月后來我院門診隨訪，可說出2～3字詞語(yǔ)，理解無(wú)障礙，右側(cè)肢體肌力3級(jí)，改良Rankin量表評(píng)分4分，Barthel指數(shù)45分。

出院診斷：左側(cè)腦梗死伴出血轉(zhuǎn)化

左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄

2型糖尿病

高血壓3級(jí) 極高危組

上消化道出血

2 討論

圖1 患者溶栓前多模式磁共振檢查

圖2 溶栓后5 h頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描

遠(yuǎn)隔部位腦實(shí)質(zhì)出血（remote parenchymal hemorrhage，PHr），指在遠(yuǎn)離癥狀責(zé)任缺血區(qū)，自身無(wú)明顯缺血損傷的腦區(qū)出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)的腦出血。腦梗死靜脈溶栓治療后發(fā)生PHr的比例在1.3%～3.7%[1-3]。出血原因分為兩類：系統(tǒng)性原因，如白血病及其他出血性疾病、腫瘤、血管炎、靜脈竇血栓形成等；腦血管結(jié)構(gòu)異常，如動(dòng)靜脈畸形或腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）[3]。最近，卒中治療安全實(shí)施-國(guó)際卒中溶栓治療登記（Safe Implementation of Treatment in Stroke International Stroke Thrombolysis Register，SITS-ISTR）研究發(fā)現(xiàn)，梗死區(qū)內(nèi)出血與心房顫動(dòng)、NIHSS評(píng)分、CT血管高密度征、血糖升高或糖尿病有關(guān)，而PHr與女性、既往卒中病史和高齡有關(guān)[4]。隨后研究者提出假說：PHr可能與CAA有關(guān)，因?yàn)镃AA在高齡及女性人群中更常見，這正好與PHr的危險(xiǎn)因素相同。CAA主要與自發(fā)性腦葉出血有關(guān)，但和缺血性腦梗死無(wú)關(guān)。如果缺血性腦梗死患者合并有CAA行靜脈溶栓治療，有可能發(fā)生與腦梗死區(qū)域無(wú)關(guān)的腦出血[4]。

腦白質(zhì)高信號(hào)改變也是溶栓后出血的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)多中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，中重度的腦白質(zhì)高信號(hào)患者溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)增加[5]，但其是否與遠(yuǎn)隔部位腦實(shí)質(zhì)出血有關(guān)尚缺乏研究。腦白質(zhì)高信號(hào)與既往腦微循環(huán)障礙所致的慢性損傷有關(guān)，可能增加血管破裂和出血風(fēng)險(xiǎn)；而卒中對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷進(jìn)一步破壞了血腦屏障。最新的一項(xiàng)有病理學(xué)證據(jù)的研究表明，腦白質(zhì)高信號(hào)的分布是CAA的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，甚至在不合并腦葉微出血（cerebral microbleeds，CMBs）的CAA亞組中仍有獨(dú)立預(yù)測(cè)能力[6]。

本例患者為分水嶺區(qū)腦梗死靜脈溶栓后出現(xiàn)廣泛遠(yuǎn)隔部位腦實(shí)質(zhì)及硬膜下、蛛網(wǎng)膜下腔出血轉(zhuǎn)化?；颊呷芩ㄇ芭R床特點(diǎn)包括基線血糖高、彌漫性腦白質(zhì)高信號(hào)病變、覺醒卒中，溶栓后復(fù)查凝血譜提示低纖維蛋白原血癥。正如上文所述，腦白質(zhì)高信號(hào)改變可能是患者溶栓后廣泛出血的一個(gè)原因，另外，本例患者同時(shí)發(fā)生了低纖維蛋白原血癥，近期研究顯示溶栓6 h后纖維蛋白原濃度下降超過2 g/L是預(yù)測(cè)溶栓后出血的顯著且獨(dú)立因素[7]。

綜上所述，彌漫的腦白質(zhì)高信號(hào)改變可能增加靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，其與梗死區(qū)外出血的關(guān)系需要更多的研究，而溶栓后纖維蛋白原的急劇下降可能提示了本患者出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

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