阿片類藥物導(dǎo)致便秘的機(jī)制及治療

董鳳良，杜方民，董小芳(綜述)，胡建文(審校)

(東陽(yáng)市人民醫(yī)院消化科，浙江 東陽(yáng) 322100)

阿片類藥物是治療中重度疼痛的重要藥物，15個(gè)歐洲國(guó)家及以色列的調(diào)查顯示，中重度慢性疼痛嚴(yán)重影響19%的成年人生活質(zhì)量[1]。在美國(guó)，超過50%的終末期癌癥患者使用阿片類藥物止痛治療[2]。在歐美國(guó)家，阿片類藥物的廣泛使用使患者的疼痛得到了有效控制，但隨之而來的阿片類藥物相關(guān)的胃腸道反應(yīng)也開始受到重視。90%的患者使用阿片類藥物止痛曾有不良反應(yīng)發(fā)生[3]。阿片類藥物引起的便秘(opioid induced constipation，OIC)是最受關(guān)注的阿片類藥物引起的胃腸道不良反應(yīng)(opioid-induced bowel dysfunction，OBD)。阿片類藥物通過與阿片受體的結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快等作用，機(jī)體內(nèi)主要由κ、μ、δ三類阿片受體介導(dǎo)阿片類藥物的藥理作用。阿片受體在全身都有分布，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)及非神經(jīng)組織[4]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其主要分布于紋狀體、杏仁核、下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、低位腦干、脊髓膠質(zhì)區(qū)等部位。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，阿片受體還分布于植物神經(jīng)節(jié)、腎上腺、消化道等組織和器官。消化道受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)的雙重支配，故中樞及外周的阿片受體激活均可能影響胃腸功能。ENS主要由腸黏膜下神經(jīng)叢及位于環(huán)形肌與縱形肌之間的肌間神經(jīng)叢構(gòu)成，被稱之為腸之腦。

1 阿片受體外周分布作用

1917年，Trendelenburg[5]首先發(fā)現(xiàn)嗎啡能夠抑制胃腸道蠕動(dòng)。1975年,Hughes等[6]發(fā)現(xiàn)了第一批內(nèi)生性阿片肽：甲硫氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽。隨后在胃腸道也發(fā)現(xiàn)了這些五肽，進(jìn)一步研究揭示了阿片肽在胃腸道的功能：阿片受體激動(dòng)劑與ENS一起調(diào)節(jié)胃腸道的蠕動(dòng)和分泌功能，胃腸道的內(nèi)源性阿片肽主要局限在神經(jīng)元和黏膜下腺體細(xì)胞中[7]。同時(shí)有研究表明，腦內(nèi)和外周阿片受體激活都可引起胃腸道不良反應(yīng)。通過神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)發(fā)現(xiàn)，在不同腸神經(jīng)元中，阿片肽的表達(dá)水平有差異，阿片肽在與環(huán)形肌相連的腸肌層神經(jīng)元及下降腸段表達(dá)最多[7-8]。不同阿片類藥物對(duì)κ、μ、δ阿片受體親和性有差異。在嚙齒動(dòng)物和人類的腸道中都存在κ、μ、δ阿片受體，但其分布與胃腸壁層、胃腸道部位、種屬有關(guān)[7-8]。μ受體是人類胃腸道中的主要受體，主要分布于腸肌層和黏膜下神經(jīng)元以及黏膜固有層中的免疫細(xì)胞[8]。黏膜下及腸肌層神經(jīng)元構(gòu)成黏膜下神經(jīng)叢及腸肌層神經(jīng)叢，后兩者同屬于ENS，許多產(chǎn)生于腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽和它們的受體同時(shí)在腸道神經(jīng)元中表達(dá)，ENS不僅合成并釋放乙酰膽堿、P物質(zhì)、一氧化氮、腺苷三磷酸、血管活性腸肽、5-羥色氨酸，也合成并釋放阿片肽，影響胃腸道功能。許多對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有影響的藥物對(duì)胃腸道也有作用，ENS實(shí)際上支配著所用的消化功能。

2 阿片類藥物對(duì)胃腸道的作用

研究表明，內(nèi)源性阿片肽能夠阻滯腸道神經(jīng)元的活動(dòng)，阻止腸道的推性蠕動(dòng)和腺體的分泌活動(dòng)[7-8]。內(nèi)源性阿片肽與其他調(diào)節(jié)因子一起參與腸道收縮運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，在腸道炎癥時(shí)抑制腸道的運(yùn)動(dòng)[7]。當(dāng)外源性阿片與受體結(jié)合，興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的分泌都受到阻滯，打亂胃腸道正常的節(jié)律性收縮和黏膜的分泌，從而引起胃腸道功能紊亂，腸道對(duì)水分的重吸收增加，導(dǎo)致大便干結(jié)、排便困難[9]。因此，阿片類藥物在止痛的同時(shí)，可引起胃腸道的不良反應(yīng)：胃排空延遲、腹絞痛、腹脹、腸排空延遲、大便干結(jié)等，進(jìn)一步導(dǎo)致惡心、嘔吐、排便困難、排便疼痛、排便不盡感、排便梗阻感等。最近研究發(fā)現(xiàn)，OIC與小腸μ2阿片受體激活有關(guān)[10]。惡心、嘔吐癥狀隨時(shí)間的延長(zhǎng)往往會(huì)慢慢緩解，而便秘癥狀卻得不到緩解。長(zhǎng)期使用阿片類藥物可引起細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外的變化，患者對(duì)痛覺敏感性增加，藥理性的阿片類藥物耐受，表現(xiàn)為阿片類藥物耐藥，從而增加阿片類藥物的用量，進(jìn)一步增加胃腸道不良反應(yīng)。長(zhǎng)期使用阿片類藥物也可導(dǎo)致激素變化，如睪酮及雌激素水平的變化，甚至可影響免疫功能。阿片類藥物的不良反應(yīng)與性別、種族、年齡有一定關(guān)系[11]。阿片類藥物的不良反應(yīng)與阿片類藥物對(duì)μ受體的不同藥理作用也有關(guān)系[12]。腎功能受損可引起阿片類藥物代謝減慢，從而體內(nèi)積聚，不良反應(yīng)增加。阿片類藥物引起的胃腸道反應(yīng)與多種因素相關(guān)。

3 OIC的治療

使用阿片類藥物治療中重度疼痛的患者中，阿片類藥物阻滯中樞系統(tǒng)的阿片受體起到止痛作用，同時(shí)阿片類藥物阻滯胃腸道中的阿片受體可引起胃腸動(dòng)力異常，其中最常見的是OIC。有調(diào)查顯示，OIC造成患者的抑郁情緒比疼痛造成的更常見，有些患者甚至寧愿忍受疼痛，也不愿長(zhǎng)期使用阿片類藥物止痛治療[2]。

3.1OIC的治療 歐洲姑息治療組織發(fā)布了阿片類藥物不良反應(yīng)的治療指南，阿片類藥物引起的不良反應(yīng)可以從四方面進(jìn)行治療：減少阿片類用量、控制阿片類藥物引起的不良反應(yīng)、更換阿片類藥物、改變給藥途徑[13]，并給予以下4條建議：①由于沒有特效的止吐藥物治療阿片類藥物引起的嘔吐，治療方法應(yīng)該以減少費(fèi)用為原則[14-15](C級(jí))；②不推薦只使用一種軟化大便藥物治療OIC(C級(jí))；③對(duì)于使用口服阿片類藥物止痛造成的OIC，改用芬太尼透皮貼可能會(huì)減輕OIC[16](B級(jí))；④更換阿片類藥物可能減輕阿片類藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)(C級(jí))。其中，A級(jí)代表高水平患者導(dǎo)向的證據(jù)，專家一致同意；B級(jí)代表低水平患者導(dǎo)向的證據(jù)，專家意見基本一致；C級(jí)代表疾病導(dǎo)向的證據(jù)，經(jīng)驗(yàn)性的建議。

但是，歐洲姑息治療組織的這些建議對(duì)部分OBD患者效果不佳。減量使用阿片類藥物，疼痛可能得不到有效控制，當(dāng)產(chǎn)生OBD時(shí)，有很多資料支持更換阿片類藥物，但缺少隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明更換阿片類藥物對(duì)OBD有效。雖然很多資料顯示更換用藥途徑，芬太尼透皮貼與口服嗎啡相比能夠減少便秘、提高生活質(zhì)量，但仍然有資料不支持[17]。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)2010年制訂了成人疼痛指南，建議發(fā)揮非阿片類藥物及非藥物干預(yù)的最大效果，減少阿片類藥物用量，治療不良反應(yīng)，必要時(shí)更換阿片類藥物。推薦預(yù)防性使用瀉藥治療OIC，但是沒有確定、具體的治療方案[13]，瀉藥預(yù)防性治療OIC是有效的，聚乙二醇治療OIC的效果優(yōu)于乳果糖[18]。治療OIC時(shí)還需要考慮除阿片類藥物外其他因素的影響[19]。

臨床評(píng)價(jià)OIC是比較困難的，癌癥晚期患者常有脫水、代謝異常(如高鉀血癥)、腫瘤引起的機(jī)械性梗阻以及精神因素等都是便秘的危險(xiǎn)因素，對(duì)于OIC的診斷，各項(xiàng)研究之間也存在著差異。便秘的Ⅲ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)從大便次數(shù)、大便性狀、排便時(shí)感覺、排便有無費(fèi)力、排便后感覺等5個(gè)方面評(píng)價(jià)便秘，有助于規(guī)范臨床便秘診斷。便秘患者生活質(zhì)量量表和便秘患者癥狀自評(píng)量表可應(yīng)用于OIC評(píng)價(jià)，并證明是有效的、靈敏的、可信的[20]。

3.2OIC的新藥治療 雖然臨床經(jīng)常使用瀉藥治療OIC，但療效并不令人滿意，只有50%的患者對(duì)療效滿意。傳統(tǒng)的通便治療的目的主要是對(duì)癥治療，而不是針對(duì)阿片受體激動(dòng)而引起胃腸道蠕動(dòng)減弱的病因治療。理智的選擇應(yīng)該是使用外周阿片受體阻滯劑。這樣，阿片類藥物的外周神經(jīng)不良反應(yīng)才能得到控制，因?yàn)橥庵馨⑵荏w拮抗劑不能通過血腦屏障，而阿片類藥物的中樞鎮(zhèn)痛作用不受影響[21]。目前研究較多的阿片受體拮抗劑主要有納絡(luò)酮緩釋劑、甲基納曲酮、阿維莫潘，初步的研究證實(shí)外周神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體阻滯劑有較好的療效。

3.2.1溴化甲基納曲酮 溴化甲基納曲酮(商品名：Rdistor)由美國(guó)Wyeth公司和Progenics公司聯(lián)合研究開發(fā)，2008年4月經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，用于治療OIC。溴化甲基納曲酮與μ受體結(jié)合，阻止阿片類藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使得腸道正常功能不受影響。臨床試驗(yàn)表明，甲基納曲酮治療癌性疼痛及非癌性疼痛的OIC都有效[22-23]。甲基納曲酮治療OIC 2周后，50%的OIC患者便秘癥狀消失，有效率持續(xù)3個(gè)月以上[23]。甲基納曲酮對(duì)于術(shù)后腸梗阻癥狀也有一定的治療意義[24]，但是其安全性有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)[25]。

3.2.2羥考酮納絡(luò)酮緩釋劑 納絡(luò)酮是一種阿片受體拮抗劑，能夠通過血腦屏障，由于納絡(luò)酮的肝臟首關(guān)效應(yīng)，口服納絡(luò)酮全身系統(tǒng)生物利用度不到3%，低劑量的納絡(luò)酮不會(huì)反轉(zhuǎn)阿片類藥物的止痛作用，而足夠劑量的納絡(luò)酮?jiǎng)t可以反轉(zhuǎn)阿片類藥物的止痛作用，聯(lián)合靜脈注射納絡(luò)酮和嗎啡注射研究結(jié)果并不理想。目前，羥考酮納絡(luò)酮緩釋劑(oxycodone/naloxone prolonged-release,OXN PR)(1∶2制劑)的療效受到關(guān)注。三項(xiàng)大型的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)表明，在非癌性疼痛患者中，OXN PR與羥考酮相比，治療疼痛仍然有效，同時(shí)改善了患者的腸道功能，且OXN PR的止痛效果并沒有下降[27]。在一項(xiàng)長(zhǎng)期的研究和一項(xiàng)大型的觀察研究中，證實(shí)OXN PR有極高的止痛效果的同時(shí)可改善腸道功能[19，21]。在晚期癌癥患者中，也證實(shí)OXN PR與羥考酮緩釋劑相比，能夠改善患者腸道功能，并不降低羥考酮的止痛效果[27]。小劑量納絡(luò)酮減少了阿片類藥物不良反應(yīng)，同時(shí)可增強(qiáng)止痛效果。OXN PR值得用于癌痛伴有OIC的患者的治療[28]。

3.2.3阿維莫潘 阿維莫潘是外周μ阿片受體拮抗劑，其效果可能優(yōu)于甲基納曲酮。阿維莫潘全身系統(tǒng)的吸收少，很難進(jìn)入腦內(nèi)，靜脈注射阿維莫潘，其代謝非常快，口服阿維莫潘緩釋劑可阻滯μ阿片受體。在非癌性疼痛患者中，一項(xiàng)大型的Ⅲ期試驗(yàn)證實(shí)，阿維莫潘可改善便秘及其他OBD，并不影響阿片類藥物的止痛作用[29]。長(zhǎng)期使用阿維莫潘可增加心血管事件及腫瘤事件發(fā)生。

最近有研究發(fā)現(xiàn)，β-arrestin2可能是治療阿片類藥物引起胃腸道不良反應(yīng)的重要靶點(diǎn)[30]。另一種藥物6β-Naltrexol(納曲醇)也是有效的外周選擇性阿片受體拮抗劑，具有潛在的治療OIC的價(jià)值[31]。

4 結(jié) 語(yǔ)

為減輕疼痛對(duì)患者生活質(zhì)量造成的負(fù)面影響，WHO早在1996年就制訂了疼痛的三階梯治療原則。對(duì)于許多癌性疼痛、骨骼肌肉疼痛及神經(jīng)性疼痛患者，阿片類藥物是主要的止痛藥物。OBD在服用阿片類藥物的患者中普遍存在，對(duì)生活質(zhì)量有較大的負(fù)面影響，但是臨床醫(yī)師往往低估OBD對(duì)健康的影響，尤其是那些長(zhǎng)期服用阿片類藥物同時(shí)又有OBD的患者。OIC是最常見也是最令人不適的阿片類藥物不良反應(yīng)。在OIC的研究中，OIC的診療規(guī)范、評(píng)價(jià)方法有待統(tǒng)一。治療OIC已經(jīng)從對(duì)癥治療進(jìn)一步發(fā)展至病因治療，臨床出現(xiàn)一些治療OIC的新藥，但其療效、長(zhǎng)期使用安全性仍有待進(jìn)一步臨床評(píng)價(jià)。由于阿片類藥物的中樞作用也參與OBD的形成，要想完全解決OBD，仍待進(jìn)一步研究。

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