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    鹽酸非索非那定片聯(lián)合布地奈德鼻噴霧劑治療中-重度變應(yīng)性鼻炎的臨床觀察

    2014-03-27 06:07:26胡志勇葉懷玉
    醫(yī)學綜述 2014年2期
    關(guān)鍵詞:非那組胺變應(yīng)性

    胡志勇,葉懷玉

    (解放軍第九十二醫(yī)院耳鼻咽喉科,福建 南平 353000)

    變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是機體接觸變應(yīng)原后由免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)介導(dǎo)的鼻黏膜的非感染性炎性疾病。根據(jù)患者癥狀嚴重程度以及是否影響生活質(zhì)量(包括睡眠、日常生活、工作和學習)將其分為輕度和中-重度[1],中-重度變應(yīng)性鼻炎嚴重影響患者生活質(zhì)量,可導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生。目前對變應(yīng)性鼻炎的治療主要有避免接觸變應(yīng)原、藥物治療、免疫治療和外科治療4種方法,其中藥物是治療變應(yīng)性鼻炎的首選方法[2-3]。抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用是治療中-重度變應(yīng)性鼻炎常用的方案[4],但由于抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素種類繁多,目前尚無統(tǒng)一的用藥標準。本研究主要觀察鹽酸非索非那定片聯(lián)合布地奈德鼻噴霧劑治療中-重度變應(yīng)性鼻炎的療效及安全性。

    1 資料和方法

    1.1臨床資料 選取2010年1月至2011年12月在解放軍第九十二醫(yī)院耳鼻咽喉科治療的變應(yīng)性鼻炎患者180例,患者均符合2009年《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》的診療標準[4],具有明顯的變應(yīng)性鼻炎的臨床癥狀(噴嚏、清水樣涕、鼻塞、鼻癢等)和體征(鼻黏膜蒼白、水腫,鼻腔水樣分泌物等),并經(jīng)皮膚點刺試驗和(或)血清特異性IgE檢測確診為變應(yīng)性鼻炎者,病情程度按癥狀計分標準及對生活質(zhì)量的影響達到中-重度者[1,5]。所有患者均簽署知情同意書。剔除標準:①有多種藥物過敏史或?qū)菇M胺藥物或糖皮質(zhì)激素有明顯不良反應(yīng)者;②鼻腔有明顯的解剖學變異,并伴有功能障礙者;③肝、腎功能異常者;④妊娠或哺乳期婦女;⑤治療前1個月曾接受過抗組胺藥物及皮質(zhì)激素治療者。將患者按入院時間順序隨機分為非索非那定組、布地奈德組、聯(lián)合治療組。非索非那定組60例患者,男33例、女27例,年齡(36.0±5.3)歲,病程(4.1±0.7)年;布地奈德組60例患者,男34例、女26例,年齡(37.1±4.6)歲,病程(4.2±0.6)年;聯(lián)合治療組60例患者,男34例、女26例,年齡(35.8±4.7)歲,病程(4.2±0.4)年。三組患者在性別、年齡、病程等方面的比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2治療方案 非索非那定組給予口服鹽酸非索非那定片(萊多菲,浙江萬馬藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號:20091008)治療,每次1片,每片30 mg,每日2次;布地奈德組應(yīng)用布地奈德鼻噴霧劑(雷諾考特,阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn),批號:20091121)治療,開始時每個鼻孔各2噴(每噴32 μg),早晚各1次,1日最大用量總共不超過8噴(共256 μg),癥狀緩解后每日每個鼻孔噴1次,每次1噴。聯(lián)合治療組給予口服鹽酸非索非那定片的同時應(yīng)用布地奈德鼻噴霧劑治療,用法及用量同單獨用藥組。三組患者均連續(xù)給藥4周,治療期間停用其他抗變態(tài)反應(yīng)性藥物及影響鼻通氣的藥物。

    1.3療效觀察與評估

    1.3.1療效評定 患者分別于用藥后第7、14、28日復(fù)診,采用視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS)評分[6],根據(jù)治療前后癥狀體征記分(患者主觀計分+觀察者評估計分進行綜合評價),改善率分3級評定療效:(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%,顯效:總分≥66%;有效:25%<總分<65%;無效:總分≤25%。分別于給藥前及停藥后10 d,清晨空腹抽取三組患者的血樣,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中總IgE含量,IgE測定試劑盒:美國Bethyl公司生產(chǎn);酶標儀:芬蘭Thermo,型號Denley Dragon Wellscan MK3;洗板機:芬蘭Thermo,型號Wellwash 4 MK2;IgE測定試劑盒:美國Bethyl公司生產(chǎn)。

    1.3.2變應(yīng)性鼻炎患者鼻分泌物中炎性細胞 給藥前及停藥后10 d采用吸管法[7]從患者鼻腔內(nèi)吸取分泌物1~1.5 mL,用PBS緩沖液洗出分泌物內(nèi)細胞,吸取懸液置于離心管中,離心半徑13.5 cm,1200 r/min離心4 min,收集細胞,重懸后置于培養(yǎng)皿中靜置10 min,洗去未貼壁細胞。將0.1%吖啶橙溶液(AO.Molecular Probes,Inc.)加入培養(yǎng)皿中,調(diào)節(jié)終濃度至0.001%,37 ℃孵育15 min,磷酸鹽緩沖液(phosphate balanced solution,PBS)洗去多余染料,復(fù)染1次。激光共聚焦顯微鏡掃描觀察,DNA 506 nm發(fā)射綠色熒光;RNA 650 nm發(fā)射紅色熒光,觀察給藥前后三組變應(yīng)性鼻炎患者鼻分泌物中嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和淋巴細胞內(nèi)DNA和RNA的含量變化,并計算RNA/DNA的比值。

    1.3.3安全性評估及不良反應(yīng) 給藥前及給藥后24 h,第7、14、28日檢查血、尿常規(guī),肝、腎功能?;颊咭匀沼浛ㄐ问接涗浢咳瞻Y狀變化和用藥后反應(yīng),每周復(fù)查鼻腔及有無全身反應(yīng)。不良反應(yīng)的評定按五級標準:①與藥物有關(guān);②很可能與藥物有關(guān);③可能與藥物有關(guān);④可能與藥物無關(guān);⑤與藥物無關(guān)。前三者為藥物的不良反應(yīng),計算藥物不良反應(yīng)率。

    2 結(jié) 果

    2.1三組患者治療前后癥狀和體征評分比較 三組患者治療前以及治療后第7、14、28日癥狀和體征評分,不同組間比較差異有統(tǒng)計學意義(F=4328.800、6839.848,P<0.05),不同時間點比較差異有統(tǒng)計學意義(F=1023.321、1266.237,P<0.05),組間·不同時間點的比較差異有統(tǒng)計學意義(F=6.990、7.904,P<0.05)(表1)。

    2.2三組患者治療后第7、14、28日療效的比較 治療后第7、14日,非索非那定組、布地奈德組和聯(lián)合治療組治療的有效率分別為60.0%、68.38%、83.4%和73.3%、76.7%、91.6%,三組間治療后第7、14日的臨床療效比較有統(tǒng)計學意義(H=15.541、16.477,P<0.05);治療后第28日三組的有效率分別為85.0%、88.3%、93.4%,其臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義(H=2.568,P>0.05)(表2)。

    表1 三組變應(yīng)性鼻炎患者治療前后癥狀和體征評分的比較 (分)

    表2 三組變應(yīng)性鼻炎患者治療第7、14、28日后療效的比較 [例(%)]

    2.3三組患者治療前及停藥后10 d血清IgE水平的比較 治療前,三組患者血清IgE比較差異無統(tǒng)計學意義(F=0.009,P=0.991);治療后(停藥后第10 d),三組患者血清IgE水平分別較治療前顯著降低(t=4.615,4.795,0.159,P<0.05);三組間治療后的血清IgE水平比較差異有統(tǒng)計學意義(F=9.609,P=0.001),非索非那定組血清IgE顯著高于布地奈德組和聯(lián)合治療組(q=2.799,5.185,P<0.05),布地奈德組與聯(lián)合治療組比較差異有統(tǒng)計學意義(q=2.785,P=0.021)(表3)。

    2.4三組患者治療前及給藥10 d后鼻分泌物中炎性細胞RNA/DNA的比較 治療前,三組患者的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞的RNA/DNA比值比較差異無統(tǒng)計學意義(F=0.021,0.002,0.008,P>0.05);治療后,三組患者嗜酸性粒細胞、中性粒細胞的RNA/DNA比值分別較治療前顯著降低(P<0.05),淋巴細胞較治療前無顯著變化(P>0.05);三組間嗜酸性粒細胞、中性粒細胞比較差異有統(tǒng)計學意義(F=21.659,17.515,P<0.05),其中聯(lián)合組嗜酸性粒細胞、中性粒細胞的RNA/DNA比值顯著低于其余兩組(q=6.031,4.401,P<0.05;q=6.369,3.944,P<0.05),非索非那定組與布地奈德組比較,差異無統(tǒng)計學意義(q=0.767,P=0.400;q=0.558,P=0.601);三組間淋巴細胞RNA/DNA水平比較無統(tǒng)計學意義(F=0.007,P=0.993)(表4)。

    表3 三組變應(yīng)性鼻炎患者治療前及停藥后10 d血清IgE水平的比較 (U/mL)

    表4 三組變應(yīng)性鼻炎患者治療前后RNA/DNA比值的比較 (n=60)

    2.5三組患者治療后安全性比較 三組患者給藥前及給藥后24 h,第7、14、28 d的血、尿常規(guī),肝、腎功能檢查均未見明顯異常;經(jīng)過1~3個月隨訪,均未發(fā)現(xiàn)因嚴重不良反應(yīng)或不耐受治療藥物而被迫停藥的病例。三組患者主要不良反應(yīng)是鼻腔干燥刺激或不適、咽腔異物感、鼻出血等,鼻出血可自行止住,患者均能繼續(xù)完成療程。非索非那定組發(fā)生很可能和可能與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)12例次(20.0%),布地奈德組15 例次(25.0%),聯(lián)合治療組16例次(26.7%),各組之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較,無統(tǒng)計學意義(χ2=0.938,P>0.05)。

    3 討 論

    近年來,變應(yīng)性鼻炎的患病率呈逐年上升趨勢,它已成為國際關(guān)注的全球性疾病。變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機制與IgE介導(dǎo)的以肥大細胞、嗜酸性細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等浸潤為特征的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。其中,中-重度變應(yīng)性鼻炎給患者的生活帶來極大影響。變應(yīng)性鼻炎與空氣中塵土、螨、花粉、動物皮屑等關(guān)系密切,但避免接觸變應(yīng)原很難實現(xiàn)。免疫治療常需連續(xù)進行數(shù)年,僅可達到減輕癥狀的目的,隨之而來的是嚴重的不良反應(yīng);手術(shù)治療不僅費用昂貴,且治療效果及治愈率不甚理想,因此變應(yīng)性鼻炎仍以藥物治療為主。目前最常用于變應(yīng)性鼻炎治療的藥物是組胺受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素。鼻激發(fā)試驗證明只有組胺可以激發(fā)出急性變應(yīng)性鼻炎的全部臨床表現(xiàn)[5,8]。非索非那定是特非那丁的羧基化代謝物,它可選擇性地阻斷組胺受體,具有良好的抗組胺作用,但無抗5-羥色胺、膽堿以及腎上腺素的作用,無心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,是一種高效、安全的組胺受體拮抗劑[9],臨床上常用于緩解成人和≥12歲兒童的變應(yīng)性鼻炎相關(guān)的癥狀,對輕度間歇性變應(yīng)性鼻炎療效較好,但對于中-重度變應(yīng)性鼻炎,特別是持續(xù)性中-中度變應(yīng)性鼻炎單獨用藥的效果并不理想。

    布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素,與糖皮質(zhì)激素受體的親和力高,具有良好的局部抗炎活性,能抑制免疫反應(yīng),降低抗體合成,使組胺等變態(tài)反應(yīng)活性介質(zhì)的釋放減少、活性降低,并能減輕抗原抗體結(jié)合時激發(fā)的酶促過程。布地奈德首過效應(yīng)完全,血漿蛋白的結(jié)合率高,局部用藥有利于更好發(fā)揮藥效和減少全身不良反應(yīng)[10],臨床上常用于緩解持續(xù)性或間歇性變應(yīng)性鼻炎的癥狀。但變應(yīng)性鼻炎是一種全身性的過敏反應(yīng),特別是中、重度變應(yīng)性鼻炎,單用糖皮質(zhì)激素局部用藥往往不能達到理想的治療效果,因此一般需要與抗組胺藥聯(lián)合用藥。藥動學研究表明,布地奈德血漿蛋白結(jié)合率為85%~90%,主要通過肝臟代謝,其高血漿蛋白結(jié)合率和高首過效應(yīng)要求布地奈德在聯(lián)合用藥時避免與能改變其血漿蛋白結(jié)合率或影響肝臟代謝率的藥物合用。非索非那定不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化,不影響布地奈德的血漿蛋白結(jié)合率及肝臟代謝,為兩者聯(lián)合用藥的安全性提供基礎(chǔ)。藥理學方面,非索非那定和布地奈德均能使組胺等變態(tài)反應(yīng)活性介質(zhì)的釋放減少、活性降低,在藥理上存在協(xié)同和互補作用。本研究結(jié)果證實,非索非那定聯(lián)合布地奈德能有效減少患者血清IgE及鼻分泌物中炎性細胞水平。在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程中,中粒細胞起著重要作用,它是主要的炎性細胞。非索非那定聯(lián)合布地奈德能夠顯著減少嗜酸性粒細胞和中性粒細胞內(nèi)RNA的含量,從而抑制炎性遞質(zhì)和細胞因子(如嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、白細胞三烯等)的釋放,這可能是聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單獨用藥的機制。非索非那定聯(lián)合布地奈德能顯著降低變應(yīng)性鼻炎患者的癥狀及體征評分,起效時間快,作用明顯,同時聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率及程度較單獨用藥無差異,因此聯(lián)合用藥是一種安全、有效的治療方案,值得臨床推廣。

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