心力衰竭中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)誘導(dǎo)因子的研究進展

詹友芹(綜述)，吳 旻(審校)

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041； 2.香港大學(xué)深圳醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 深圳 518000)

心力衰竭是心血管疾病晚期共同的臨床表現(xiàn)。據(jù)2008年統(tǒng)計顯示,發(fā)達國家有1%～2%的成年人存在不同程度的心力衰竭，70歲以上的人群中心力衰竭的發(fā)病率>10%[1]。心力衰竭嚴重威脅著人類的健康，是臨床上亟待解決的問題。心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要機制，預(yù)防和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)生成為現(xiàn)今心力衰竭治療的基本策略。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)在蛋白質(zhì)合成與質(zhì)量控制、鈣穩(wěn)態(tài)、細胞凋亡與自噬等方面發(fā)揮重要作用。近年來，ERS在心肌重構(gòu)及心力衰竭中的作用受到高度關(guān)注[2]。已經(jīng)證實，一些致心肌肥大的因素，如血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,AngⅡ)、精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)、乙醇或乙醛、壓力負荷、脂多糖及Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡等作為ERS反應(yīng)中的誘導(dǎo)因素，不同程度地參與了ERS反應(yīng)的發(fā)生及維持。

1 ERS反應(yīng)與蛋白質(zhì)合成

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是跨膜蛋白及分泌蛋白合成所在的細胞器[3]。蛋白折疊是一個復(fù)雜的過程，初級多肽鏈轉(zhuǎn)變?yōu)闊釀恿W(xué)穩(wěn)定的三級結(jié)構(gòu)，繼而形成有功能的結(jié)構(gòu)蛋白[4]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正確折疊蛋白質(zhì)功能異常，可能致誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)異常聚集及ERS性蛋白分泌增加，并且識別錯誤折疊蛋白，并通過蛋白酶體將其降解，上述一系列反應(yīng)過程即ERS反應(yīng)。因此，正確的調(diào)控蛋白折疊是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在分泌途徑方面重要的功能體現(xiàn)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)同樣也是Ca2+的重要儲存細胞器，以此來調(diào)控平滑肌和心肌收縮能力[5]。而且，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)貯存許多與Ca2+結(jié)合的分子伴侶蛋白[4]，包括糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein 78,GRP78)、鈣聯(lián)接蛋白和鈣網(wǎng)蛋白。

一些引起ERS的刺激因素，如AngⅡ、AVP、乙醇/乙醛、壓力負荷、B型尿鈉肽(B-brain natriuretic peptide,BNP)、脂多糖及Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡，均可激活相應(yīng)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對其應(yīng)激源做出應(yīng)答，包括增強蛋白質(zhì)折疊能力、停滯大多數(shù)蛋白質(zhì)的翻譯、加速蛋白質(zhì)的降解及其啟動凋亡程序。上述反應(yīng)被統(tǒng)稱為未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)。UPR含有3種相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白：胰島素反應(yīng)元件1(insulin-response element 1，IRE1)、激活轉(zhuǎn)錄因子(activating transcription factor，ATF)6和蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)。GRP78通過與上述3種跨膜蛋白相互作用或與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)膜相互作用調(diào)控跨膜蛋白的活性。一旦GPR78與上述跨膜蛋白失耦聯(lián)，UPR被激活，即可引起IRE1和PERK自身磷酸化；同時ATF6從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分離，并結(jié)合在高爾基體蛋白酶S1P和S2P位點之間。PERK的激活可磷酸化eIF2α，進而抑制GTP、eIF2α和tRNA復(fù)合體形成，從而抑制相應(yīng)蛋白質(zhì)的翻譯[6]。然而在這種情況下，其他一些蛋白包括ATF4可優(yōu)先翻譯。ATF4作為細胞核轉(zhuǎn)入因子，能夠誘導(dǎo)C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)/生長抑制DNA損傷基因(growth arrest and DNA damage-inducible,GADD)153表達上調(diào)，進而形成GADD34PP1復(fù)合體使eIF2α的一個亞單位去磷酸化[7]。此外，IRE1激活可剪切XBP1 mRNA產(chǎn)生有活性的XBP1轉(zhuǎn)錄因子，而有活性的XBP1轉(zhuǎn)錄因子可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶表達上調(diào)[8]。而且，UPR在未應(yīng)激細胞中也起到重要作用，如在B細胞分化為漿細胞過程中，伴隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)數(shù)量增多及分泌抗體的功能增強，此反應(yīng)主要涉及IRE1α剪切XBP1從而激活UPR，進而使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分泌抗體功能增強[5]。

2 ERS誘導(dǎo)因子與心肌重構(gòu)

2.1AngⅡ致ERS反應(yīng)與心肌重構(gòu) AngⅡ是一種致心肌重構(gòu)的血管活性肽。研究證實其可以通過增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶和CHOP/GADD153表達，引起大鼠心肌細胞的ERS。成年大鼠的心肌細胞經(jīng)AngⅡ(10-9mmol/L，生理濃度)處理24 h后，GRP78和CHOP/GADD153蛋白表達增加，同時伴有心肌細胞的蛋白質(zhì)合成增加[9]。經(jīng)AngⅡ長期處理，發(fā)現(xiàn)原位末端轉(zhuǎn)移酶標記(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-BIOTIN nick end labeling,TUNEL)陽性的心肌細胞中CHOP/GADD153陽性或 GRP78和CHOP/GADD153陽性[9]。主動脈弓縮窄術(shù)致心肌肥大模型上證實，AngⅡ受體拮抗劑CS-886可減輕小鼠心肌肥大及心力衰竭的現(xiàn)象，且TUNEL陽性細胞減少[9]。該研究提示生理濃度的AngⅡ可以引起大鼠心肌細胞內(nèi)蛋白合成增加及誘導(dǎo)ERS反應(yīng)；且凋亡心肌細胞中存在持續(xù)的ERS反應(yīng)。上述研究說明長期的AngⅡ刺激可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)CHOP凋亡途徑引發(fā)心肌細胞的凋亡，進而參與心肌肥大、心力衰竭的形成和發(fā)展。

長期高水平的AngⅡ是心臟肥大和充血性心力衰竭的決定性因素[10]。研究發(fā)現(xiàn)，心臟肥大與心肌興奮收縮耦聯(lián)有重要關(guān)系[11]。Gusev等[12]對心肌特異性過表達血管緊張素原轉(zhuǎn)基因小鼠的心肌細胞研究結(jié)果顯示，AngⅡ可能通過改變心肌細胞興奮收縮耦聯(lián)而引起胞質(zhì)中Ca2+水平增加，進而誘導(dǎo)ERS，從而導(dǎo)致心肌肥大。總之，ERS誘導(dǎo)因子AngⅡ可能參與興奮收縮耦聯(lián)改變引起的心肌肥大。

2.2AVP致ERS反應(yīng)與心肌重構(gòu) 已經(jīng)證實，AVP是一種促進心肌重構(gòu),加重心肌損傷和心功能惡化的神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)。有研究揭示AVP能夠刺激多種細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，如AVP能夠引起SD大鼠髓內(nèi)集合管細胞胞質(zhì)內(nèi)Ca2+增加[13]。AVP致H9C2心肌細胞肥大的實驗證實，AVP可使GRP78表達增加[6]、eIF2α磷酸化水平升高而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca2+儲備減少[14]。將H9C2心肌細胞培養(yǎng)于含有示蹤亮氨酸培養(yǎng)液并用AVP處理30 min，可檢測到AVP對蛋白合成產(chǎn)生明顯抑制作用(約50%)[15]。研究還發(fā)現(xiàn)盡管AVP對蛋白合成的抑制作用是由eIF2α磷酸化作用及UPR的活化作用所介導(dǎo)的,但AVP對蛋白合成的抑制作用是短暫的，因ATF4可使eIF2α脫磷酸化，進而使CHOP/GADD153及GADD34表達升高，從而減弱AVP對蛋白合成的抑制。此外，AVP致H9C2心肌肥大時，其細胞中的蛋白含量及高爾基體數(shù)量增加，而心肌細胞數(shù)并未增加[16]。

上述細胞培養(yǎng)實驗證實，AVP通過ERS反應(yīng)所致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+失衡可引起心肌細胞肥大。但目前仍需要建立動物模型實驗進一步求證AVP致ERS與心肌肥大的相互關(guān)系。

2.3酒精致ERS與心肌重構(gòu) 長期大量的酒精攝入是心肌肥大的一個危險因素，導(dǎo)致酒精性心肌病的發(fā)生[17]。此效應(yīng)涉及多條細胞通路，其中ERS反應(yīng)起到重要作用。一項研究表明,FVB(albino Friend virus-B type)小鼠經(jīng)長期的酒精(連續(xù)12周，占飲食的4%)灌胃后，會引起其心臟重量及心臟與體質(zhì)量比增加，且心肌細胞中GRP78、CHOP/GADD153和IRE1α蛋白等ERS相關(guān)分子表達水平也增高，標志著UPR反應(yīng)參與其中的發(fā)病機制[18]。再者，長期攝入酒精的FVB小鼠的乙醇脫氫酶過表達的同時可致UPR上調(diào)[18]。此研究揭示酒精可能誘導(dǎo)ERS反應(yīng)，進而參與心肌重構(gòu)，已經(jīng)證實的是酒精影響大鼠心室壁細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+的處理，但其具體機制仍需進一步研究[19]。

Li等[18]和Ren等[19]將酒精引起心肌肥大歸因于乙醛作用及鈣調(diào)控異常。為了進一步明確其關(guān)系，給予乙醇脫氫酶2過表達的FVB小鼠灌以酒精(連續(xù)12周，占飲食的4%)，與正常飲食組小鼠比較，該組小鼠血液中乙醛的水平顯著降低，且未產(chǎn)生明顯ERS反應(yīng)。過表達乙醇脫氫酶2的FVB小鼠長期攝入酒精后，IRE1α、GRP78及CHOP/GADD153的蛋白表達減少且eIF2α的磷酸化水平也降低[18]。乙醇脫氫酶2過表達小鼠經(jīng)長期攝入酒精后，其心臟重量及心臟/體質(zhì)量比明顯下降[20]。以上研究揭示了慢性酒精攝入經(jīng)乙醛影響Ca2+調(diào)節(jié)，且引起心肌ERS反應(yīng)，從而致心肌肥大。

2.4壓力負荷致ERS與心肌重構(gòu) 主動脈縮窄術(shù)致小鼠壓力負荷增高及自發(fā)性高血壓(spontaneously hypertensive，SH)大鼠兩種動物模型中進行壓力負荷致ERS方面的研究。

主動脈縮窄術(shù)致C57BL/6雄性小鼠壓力過負荷后1周(未伴嚴重肺淤血)，心臟超聲顯示心臟擴大，左心室壁增厚，并出現(xiàn)GRP78和CRT mRNA表達上調(diào)的ERS反應(yīng)；術(shù)后4周該小鼠出現(xiàn)心力衰竭，此時心肌組織中CRT、GRP78和GRP94蛋白仍上調(diào)，并出現(xiàn)ERS相關(guān)凋亡分子CHOP/GADD153蛋白上調(diào)，而非胱天蛋白酶12剪切或JNK磷酸化，心肌細胞內(nèi)原位末端轉(zhuǎn)移酶標記陽性細胞數(shù)目增加，提示壓力負荷升高致心肌重構(gòu)中存在持續(xù)的ERS現(xiàn)象，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)CHOP途徑引發(fā)的細胞凋亡參與了肥大心肌轉(zhuǎn)向衰竭的過程[9]。

高血壓致ERS反應(yīng)與心肌重構(gòu)的關(guān)系在SH大鼠中得到證實。SH大鼠其在8周齡和32周齡與對照組相比，其血壓顯著升高。經(jīng)心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)，32周齡的SH大鼠與對照組相比明顯的發(fā)生心力衰竭，其心肌細胞中GRP78和胱天蛋白酶12的mRNA和蛋白水平都顯著升高[21]。因此，原發(fā)性高血壓可能會引起心肌細胞持續(xù)的ERS反應(yīng)，導(dǎo)致細胞凋亡進而進展為心力衰竭。

2.5Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡致ERS與心肌重構(gòu) 心肌細胞肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+貯存與釋放功能異常是Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡和ERS反應(yīng)的主要原因之一，ERS反應(yīng)發(fā)生后，可引起肌質(zhì)網(wǎng)膜上鈣泵和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性增高，進而磷酸酶使T細胞活化核因子3(nuclear factor of activated T cell 3,NF-AT3)脫磷酸化后進入核細胞，與心肌肥大相關(guān)基因的啟動子相互作用，從而使心肌細胞蛋白合成增加及細胞表面積增大[22]。小鼠心臟中NF-AT3活性增高的轉(zhuǎn)基因鼠出現(xiàn)心室壁纖維化和心肌細胞的擴大[22]。上述研究證明了Ca2+、磷酸酶、NF-AT3途徑在心肌肥大中的重要作用。現(xiàn)已揭示磷酸酶和NF-AT轉(zhuǎn)入因子家族有可能成為抗心肌肥大治療的新靶點[23]。

另一方面，Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡可致心臟興奮-收縮耦聯(lián)異常，致心臟射血分數(shù)降低[24]。再者Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡可激活胱天蛋白酶12和CHOP兩條內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)凋亡途徑致心肌細胞凋亡[25]。上述研究揭示了Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡所致ERS，可引起心肌肥大和凋亡，從而參與心力衰竭的形成和發(fā)展。

2.6脂多糖致ERS與心功能異常 脂多糖可減少細胞內(nèi)Ca2+，從而致Ca2+紊亂及心肌細胞凋亡。內(nèi)毒素血癥時循環(huán)中大量脂多糖也可激活ERS,從而致心肌凋亡、心臟收縮功能下降[26]。一項研究表明，給予FVB小鼠注射50 mg/kg脂多糖后，小鼠心室的收縮末期直徑增加而短軸縮短率減小，且其心肌細胞中GRP78、PERK和IRE1α蛋白表達水平增高，標志著UPR反應(yīng)參與其中[27]。再者，ERS抑制劑?；切苋パ跄懰峥擅黠@減弱脂多糖對心肌細胞的毒性作用。綜上可知，脂多糖所致ERS可影響心臟的結(jié)構(gòu)及功能。

3 干預(yù)ERS成為治療心力衰竭的新靶點

關(guān)于ERS對心力衰竭的作用，現(xiàn)有兩種干預(yù)ERS的方案可能成為心力衰竭治療的新方向:①誘導(dǎo)適度的ERS，調(diào)動機體內(nèi)源性的保護機制；②滅活ERS中促細胞凋亡的信號分子。

有文獻提及增加CHOP基因剔除小鼠后負荷的同時，提高eIF2α的磷酸化水平可抑制細胞總蛋白的合成和減輕心肌肥厚，說明提高eIF2α的磷酸化水平可能削弱壓力負荷所致心肌肥厚效應(yīng)[28]。Korennykh等[29]發(fā)現(xiàn)一些激酶抑制劑，如舒尼替尼可激活I(lǐng)RE1剪切XBP1并減弱ERS。然而，將舒尼替尼應(yīng)用于有高血壓和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史的患者時，嚴重惡性心血管事件發(fā)生率增加，因此需嚴密監(jiān)測其血壓及心室射血分數(shù)情況[29-30]。抑制eIF2α去磷酸化的小分子物質(zhì)Salubrinal作用于經(jīng)類淀粉蛋白處理的神經(jīng)元細胞,可增加GRP78內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶的表達，并且可減弱胱天蛋白酶4依賴性凋亡途徑[31]。GRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留分子伴侶蛋白，其過表達有助于蛋白的折疊及減輕ERS[32]。GRP78/94過表達可減輕缺血/再灌注損傷所致ERS及對心肌細胞的損害[33]。

目前還沒有抑制CHOP凋亡蛋白的藥物，但實驗證明CHOP抑制劑可減輕心肌肥厚、心力衰竭及預(yù)防動脈粥樣硬化[28]，且臨床試驗也證明血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑抗心室重構(gòu)可能涉及抑制心臟的CHOP表達[9]。因此上調(diào)eIF2α的磷酸化水平、GRP78表達及抑制CHOP蛋白可減輕ERS對心肌的損傷，有望成為防治心力衰竭的新靶點。

4 結(jié) 語

各種致心力衰竭的危險因素均可誘導(dǎo)ERS參與心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。初始時適度ERS引起心肌肥大使心功能得以代償，但持續(xù)或嚴重的ERS導(dǎo)致心肌細胞凋亡、心排血量減少及慢性心力衰竭。因而闡明調(diào)動ERS的保護機制和抵御應(yīng)激損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有助于研發(fā)新的抗心力衰竭的藥物。

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