肺部給藥研究近況

凌 祥，沈 雁，孫春萌，涂家生

（中國藥科大學藥學院，江蘇南京210009）

·綜 述·

肺部給藥研究近況

凌 祥，沈 雁，孫春萌，涂家生

（中國藥科大學藥學院，江蘇南京210009）

本文旨在介紹肺部給藥的研究近況。通過查閱、歸納近年來國內外發(fā)表的相關文獻，總結肺部給藥局部與全身治療的研究進展，闡述呼吸道的結構與生理，并從生理、藥物以及制劑角度分別分析影響肺部藥物吸收的因素。肺部給藥具有獨特的生理優(yōu)勢，隨著劑型的開發(fā)和給藥裝置的設計，肺部給藥具有誘人的發(fā)展前景。

肺部給藥；呼吸道；藥物吸收

肺部給藥系統(tǒng)（Pulmonary drug delivery system，PDDS）系指藥物經特殊的給藥裝置直接進入呼吸道發(fā)揮局部或全身治療作用的給藥技術，涉及劑型主要有噴霧劑、壓力定量氣霧劑（Pressurized metered－dose inhalers，pMDI）、粉霧劑（Dry powder inhaler，DPI）。口服藥物在胃腸道吸收，經血液循環(huán)到達病灶，但存在胃腸道酸、堿、酶降解和肝臟首過消除，僅有一小部分發(fā)揮療效。PDDS直接將藥物遞送至肺部，代謝少，劑量小，副作用發(fā)生率低，局部治療如哮喘、慢性肺阻塞等呼吸系統(tǒng)疾病在臨床上應用已久。1985年FDA批準了首個治療病毒性呼吸系統(tǒng)感染的利巴韋林氣霧劑。Knight等［1］將喜樹堿脂質體霧化給予轉移性肺癌的裸鼠，率先展開在抗腫瘤領域中的研究。阿霉素噴霧劑用于轉移性肺癌的臨床結果表明，即使是肺功能異?；颊?，該噴霧劑仍安全有效［2］。PDDS用于基因治療也日漸成為研究熱點，已有文獻報道腺病毒和陽離子脂質體吸入治療基因缺陷引起的囊性纖維化［3］。PDDS用于全身治療也有相當的優(yōu)勢，尤其是多肽、蛋白類藥物，這類藥物多不能經胃腸道吸收或吸收差異大。許多制藥公司都在致力于開發(fā)起全身作用的吸入產品，如：醋酸亮丙瑞林、胰島素、粒細胞集落刺激因子、干擾素、鰻魚降鈣素、甲狀旁腺激素、人生長激素、麻疹疫苗等。此外，PDDS在快速起效的小分子藥物遞送方面也極具有潛力，諸如嗎啡、芬太尼等鎮(zhèn)痛劑。

1 呼吸道的結構與生理

呼吸道由上呼吸道，傳導氣道和肺泡氣道構成。上呼吸道包括鼻腔、鼻咽、口腔、口咽和喉，主要使空氣在入肺前加熱加濕。由于口腔后側的90°彎曲、舌位置的多變性以及口咽和喉狹窄無規(guī)則的結構，上呼吸道成為吸入劑的主要沉積部位。Weibel肺模型將肺氣道分為24級，第n級的氣道分支成第n＋1級的兩根氣道，從氣管至肺泡，氣道逐級分支，截面積變小、數量卻幾何倍增，因而表面積大大增加［4］。氣管、左右主支氣管、支氣管、細支氣管與終末細支氣管構成傳導氣道，成人傳導氣道平均容氣量100～150 mL，但并不能到達肺泡進行氣體交換，稱為解剖死腔，且氣流以紊流為主。肺泡氣道主要含呼吸性細支氣管、肺泡管以及肺泡，蜂窩狀肺泡是氣體交換的唯一場所。與氣體轉運不同，傳導氣道和肺泡氣道都能吸收藥物。

呼吸道表面覆蓋著上皮細胞，不同部位種類和功能不同。傳導氣道上皮細胞主要是纖毛細胞，其黏膜側約有200根長約數微米、直徑0.25μm的纖毛，以15 Hz的頻率節(jié)律性運動，黏膜下層的腺體和杯狀細胞分泌粘液起保護和潤濕作用。纖毛將粘液或異物沿呼吸道推向咽喉被咳出或吞咽，纖毛粘液清除是肺的重要防御機制之一。肺泡氣道表面有兩種類型上皮細胞：Ⅰ型扁平細胞，約占肺泡表面的95%；Ⅱ型立方分泌細胞具有分化為Ⅰ型的能力，可合成、分泌、消除類脂和蛋白組成的肺泡表面活性劑，并參與上皮細胞損傷再修復。作為肺的另一個重要防御機制，肺泡中巨噬細胞通過內吞消除沉積的固體粒子，或破壞抗原以激活淋巴細胞。另外，肺泡中還存在少量酶，可破壞某些特定結構的藥物。

肺部巨大的表面積、較小的氣血屏障、豐富的血流供應，使得藥物吸收迅速。據估計，健康成人約有3～6億個肺泡，氣體總容積高達幾升，平均肺泡表面積100～190 m2，雖然個體差異明顯，且病理狀態(tài)下會有所減少，但巨大的吸收面積仍能保證藥物的高效吸收。半球囊泡狀肺泡是氣體與血液交換的最終場所，上皮細胞周圍分布著致密的毛細血管網。肺泡腔至毛細血管腔僅約1μm，組織學上稱為氣血屏障，是氣體和藥物快速擴散部位。來自右心房輸出的全部血液量，經高效的氣體交換后匯集至左心房。被吸收的氣體或藥物由體循環(huán)迅速轉移，吸收部位始終維持漏槽狀態(tài)。

2 藥物吸收的影響因素

2.1 生理因素

2.1.1 纖毛運動 健康人體傳導氣道能在24 h內清除沉積粒子，但有些異物的清除過程可能持續(xù)幾天、甚至幾年，因此需要額外關注其安全性。大的支氣管處纖毛數多、運動快，越往深處，纖毛數越少、運動也越弱，粒子停留時間延長，肺泡氣道無纖毛，粒子可停留24 h以上。

2.1.2 粘液層 呼吸道表面粘液層是藥物吸收屏障之一，尤其對于難溶性藥物。藥物粉末首先要溶解在粘液中，才能進一步吸收。某些帶正電荷的藥物分子會與粘液中帶負電荷的唾液酸殘基發(fā)生相互作用，導致藥物吸收減少。粘液層在更小的氣道中分布不均勻，在呼吸性支氣管處消失，肺泡氣道沒有纖毛粘液清除，因而更有利于藥物吸收。

2.1.3 代謝酶和巨噬細胞 肺部藥物代謝酶主要分布在Ⅱ型細胞內，種類全，但含量低。蛋白水解酶是影響多肽、蛋白類藥物吸收的重要因素之一，Shen等［5］在處方中加入適量桿菌肽或氯化鈉來抑制蛋白水解酶對胰島素的降解，對提高胰島素肺部吸收具有重要意義。PDDS已有多種代謝酶抑制劑報道，如甲磺酸萘莫司他、烏苯美司、抑肽酶等。病理狀態(tài)下，代謝酶活性和數量會發(fā)生變化。肺氣腫、哮喘的發(fā)生與基質金屬蛋白酶、組織蛋白酶等表達上調有關，Wanakule等［6］由此設計了酶敏感的PDDS。除了纖毛粘液清除，吸入的粒子也可被巨噬細胞清除，但會大量釋放具有破壞作用的氧自由基，有文獻報道加入磷脂、泊洛沙姆等可降低吞噬效應。利用巨噬細胞與特異性配體如馬來酰牛血清白蛋白或硬脂酰支鏈淀粉的結合，可以設計肺部靶向的新載體［7］。

2.1.4 解剖結構與紊流 狹窄的鼻腔氣道能高效過濾空氣中的大部分粒子，因此經口比經鼻更有利于藥物入肺，但上呼吸道空間大小存在個體差異，而吸入劑型不同，其大小也不同。此外，上呼吸道和最初幾級傳導氣道中氣流呈紊流狀態(tài)，增加了粒子與氣道壁碰撞的幾率?？臻g大小不一與紊流作用是粒子肺沉積差異的主因。氣道尺寸和分支角也會影響粒子的沉積，隨著氣道分支增加和方向改變，粒子易因碰撞而被截留。

2.1.5 吸氣方式 吸氣方式對粒子沉積有著重要的影響，包括吸氣流速、吸氣容量、呼吸頻率和屏息。通常粒子入肺量與吸氣容量成正比，與吸氣流速和呼吸頻率成反比。短而快的吸氣強化粒子在上呼吸道和中心大氣道的撞擊，并引起更多的氣流紊流，導致藥物截留。深呼吸促使粒子滲透到肺末端，屏息給予滲入肺末端的粒子足夠的沉降時間。

2.1.6 病理狀態(tài)和年齡 病理狀態(tài)下，纖毛粘液清除減弱，粒子停留時間延長。有些疾病甚至改變上皮細胞電解質轉運，產生異常黏稠的粘液，進一步削弱纖毛粘液清除。支氣管痙攣、哮喘或慢性肺阻塞等疾病引起肺部氣道狹窄、層流變?yōu)槲闪?，也影響藥物吸收。嬰幼兒氣道空間小、呼吸量少、呼吸頻率高，粒子在上呼吸道部位沉積明顯，故一般選用的粒子粒徑較小。

2.2 藥物因素

2.2.1 脂溶性與分子量 藥物經跨細胞途徑、細胞旁路途徑或衰老細胞引起的細胞缺陷途徑從氣道遞送至毛細血管。上皮細胞為脂質雙分子膜，所以藥物吸收多為被動過程。脂溶性強的藥物易被吸收，生物利用度高。小分子藥物吸收快，但分子量1 000以下的藥物，吸收速率差異不顯著。水溶性大分子的吸收可能與細胞旁路途徑有關，但目前還沒有可靠的方法證明特定藥物的吸收機制。

2.2.2 粒徑 藥物通常以氣溶膠形式進入肺部起效，氣溶膠的粒徑通常用空氣動力學粒徑（Massmedian aerodynamic diameter，MMAD）描述［8］：Da＝D·（ρ·X）1／2。

D是粒子的物理直徑；ρ是相對于水的比重；X是動態(tài)形態(tài)因子，球形時為1。

慣性碰撞、重力沉降及布朗擴散決定氣溶膠在肺部的有效沉積，MMAD在1～10μm以碰撞和沉降為主，小于1μm以擴散為主，但有時需考慮靜電作用。氣溶膠的主要質量源于大于1μm的粒子，因此，布朗擴散作用有限。

氣溶膠慣性（即動量）越大，在上呼吸道或分支處越易因碰撞而沉積；滲入小傳導氣道和肺泡的氣溶膠，重力沉降是主要的沉積方式；太小的粒子沒有足夠的動量發(fā)生慣性碰撞，下降速度太慢也無法發(fā)生重力沉降，只能靠分子間撞擊將粒子推向肺泡壁。

2.2.3 形態(tài)學 不同形態(tài)和密度的粒子被截留的幾率也不同，表面粗糙、細長形以及密度較小的粒子不易被截留。Kaialy等［9］研究發(fā)現(xiàn)，重結晶乳糖表面細粉顆粒濃度增加使得表面更為粗糙，有效改善藥物在肺部的沉積。同時考察不同伸長比的乳糖粒子對硫酸沙丁胺醇在肺部沉積的影響，結果表明隨著伸長比增大，藥物沉積逐漸增加直至平衡［10］。粒子密度越小，越易隨著氣體飛行流動，在上呼吸道的沉積量就越少。

2.2.4 吸濕性 吸濕性強的藥物以粉末形式給藥，粒子粒徑因聚集或吸收水分而增大，易于在呼吸道截留。溶液態(tài)的藥物，雖無吸濕性的問題，但液滴入肺后高滲液滴吸水變大，低滲液滴脫水變小，最終與呼吸道中液體達到相同張力。

2.2.5 刺激性 難溶于呼吸道分泌液的藥物會成為異物，因而產生刺激。抗腫瘤藥物可制成脂質體等，減小對肺的刺激性和毒性。

2.3 制劑因素

2.3.1 劑型與處方 噴霧劑處方包括供注射用的藥物水溶液及低濃度的添加劑，如滲透壓調節(jié)劑，pH調節(jié)劑等，多劑量包裝中還含有抗氧劑、抗菌劑等。添加劑可能對支氣管有著不同程度的收縮作用［11］。

pMDI由拋射劑、藥物與添加劑所組成。拋射劑是噴射的動力，有時也作藥物溶劑，目前正從氯氟烷烴（CFC）向氫氟烷烴（HFA）過渡［12］?；鞈覄┛赡芎斜砻婊钚詣?，以維持藥物分散狀態(tài)。溶液劑要求藥物能溶解于拋射劑或拋射劑與助溶劑的混合液中，典型的助溶劑為乙醇。

DPI處方中微米級藥物粒子具有很大的比表面積，容易粘合，通?；烊肷源蟮妮d體形成混合物或微米級藥物粒子自身形成聚集體。粒子間相對強度的藥物－載體粘著和藥物－藥物粘合作用至關重要，適當強的相互作用力保證存貯和使用時的物理穩(wěn)定，而在吸入過程中藥物又能有效的從載體或聚集體上解離。直徑60～90μm的一水合α－乳糖是最常用的DPI輔料，其他糖類也可用作載體。超臨界粉碎、噴霧干燥技術為控制粒子形態(tài)和大小提供了可能。

相比于注射途徑，PDDS生物利用度仍然較低，加入適量代謝酶抑制劑和吸收促進劑可增加藥物吸收。前者在上文已經討論過，不再重復。已報道的吸收促進劑有膽酸和膽酸鹽類表面活性劑、非離子表面活性劑、脂肪酸鹽、稀土元素化合物、透明質酸、羥甲基丙氨酸、檸檬酸等。但需額外關注吸收促進劑的安全性，尤其是長期給藥的制劑。盡管許多吸收促進劑非常有效，但目前還沒有一種能夠完全符合PDDS要求，尤其是毒性測試。

近年來，PDDS中出現(xiàn)了脂質體、納米粒、固體脂質納米粒等［13］，這些新劑型進一步拓展了PDDS的應用前景。

1965年，Bangham等［14］首次采用內源性磷脂制備肺部給藥的脂質體。肺泡表面活性物質主要為二棕櫚酰磷脂酰膽堿，與磷脂成分相同，因而生物相容性好、無免疫原性，降低藥物清除速率的同時，包封于脂質體中的藥物也減輕了對上皮細胞的刺激。Hung等［15］發(fā)現(xiàn)脂質體包封芬太尼吸入給藥可增強其在肺部的滯留。脂質體肺部給藥多采用霧化吸入，霧化過程中其結構可能遭到破壞，加入適量膽固醇有助于提高穩(wěn)定性。

生物可降解材料制備的微球可有效控制藥物的釋放，Pandey等［16］制備了利福平、異煙肼和吡嗪酰胺的聚乳酸－乙醇酸（PLGA）納米粒，給藥后釋放時間長達11天，消除半衰期和平均滯留時間顯著延長。隨后Sharma等［17］為了增強其對黏膜的粘附，采用麥胚凝集素修飾，顯著提高了藥物的相對生物利用度。

當前，固體脂質納米粒的研究較少，但作為治療單核巨噬細胞系統(tǒng)疾病的載體，具有良好的研究前景。Liu等［18］采用反膠束－雙乳化法制備了胰島素固體脂質納米粒，霧化過程對制劑穩(wěn)定性無顯著影響，熒光成像表明納米粒均勻富集于肺泡中。

2.3.2 吸入裝置 1940年發(fā)明了第一個壓縮空氣推動的噴霧霧化器，隨后超聲霧化器、振動網霧化器以及特殊用途的霧化器相繼面世。噴射霧化器工作原理是基于Bernoulli′s equation，空氣穿過文式管狹窄噴嘴時動能增加、勢能降低，液體經噴嘴被高速氣流打散形成液滴。初始液滴粒徑在100μm以下，僅1%液滴小于10μm，因此在噴嘴處加上擋板結構使大液滴受撞擊冷凝返回貯庫再循環(huán)。超聲霧化器通過超聲產生的低頻振動使液體霧化，但也需擋板的過濾。超聲可能破壞某些藥物結構，同時難以霧化粘性溶液和混懸劑，因此沒有廣泛使用。振動網霧化器將超聲振動傳遞至激光打孔的篩網，產生大量細小、均勻液滴，通過改變篩孔大小即可調整粒徑。噴霧劑不需推進劑，幾乎可以用于所有藥物的任何劑量，患者以潮式呼吸吸入藥物，順應性好，但設備昂貴、笨重、操作復雜，單劑量給藥需相當長的循環(huán)時間。

1956年異丙腎上腺素和腎上腺素pMDI由Riker實驗室開發(fā)成功，開啟了現(xiàn)代吸入治療先河。pMDI由制劑、容器、定量閥和促動器組成，觸發(fā)促動器，定量室中內容物接通大氣，進入膨脹室的拋射劑沸騰，通過剪切力使藥液產生液流，經噴嘴分散形成氣溶膠。CFC是理想的拋射劑，但降解產物嚴重破壞臭氧層。上個世紀末開發(fā)了具有CFC特征而不含氯的HFA 134a和HFA 227，但其極性較強，對處方研究提出不小的挑戰(zhàn)。pMDI最大的缺點在于患者難以做到壓和吸同步，對此，陸續(xù)開發(fā)了呼吸促動pMDIs、速度可控pMDIs以及空間器、儲霧器、逆流器等輔助吸入裝置。

大多數DPI是呼吸激發(fā)的被動裝置，依靠患者吸入的氣流分散并遞送粉末至肺部。主動裝置采用內源性壓縮空氣噴散粉末或壓電元件振動分散粉末，旨在克服被動DPI給藥劑量依賴患者吸氣強度的潛在劣勢，典型裝置如Exubera。隨著Montreal Protocal施行，DPI在未來吸入治療中可能扮演重要的角色，其使用快捷方便，不需同步壓和吸，裝置緊湊便攜。

隨著PDDS迅猛發(fā)展，一些精確、可重復、順應好的新興吸入技術異軍突起。典型的代表如在德國上市的定量液體吸入器Respimat SoftMistTMX，該處方中不含拋射劑，有著較低的噴霧速度和較長的噴霧維持時間，粒子不會猛烈撞擊咽喉部，患者有更多的時間同步壓和吸［19］。

3 結語

PDDS是一種極具有發(fā)展?jié)摿Φ慕o藥方式，但還存在一些問題有待進一步解決，尤其是在處方設計和給藥裝置、體內外評價方法以及長期安全性評價。相信在不久的將來，通過PDDS治療局部或全身疾病將會有突破性的進展。

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Current progress on pulmonary drug delivery

LING Xiang，SHEN Yan，SUN Chun-meng，TU Jia-sheng
（College of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）

This paper aimed to introduce recent achievements of pulmonary drug delivery.By referring the recent domestic and international literatures，this review summarized the progress of local and systemic treatment in pulmonary drug delivery.The structure and physiology of respiratory tractwere expounded in detail.The factors influencing drug absorption were illustrated from the angles of physiology，drug and pharmacy.Pulmonary drug delivery displays unique advantages in physiology and demonstratesmore and more bright prospects with the development of formulations and inhalers.

Pulmonary drug delivery；Respiratory tract；Drug absorption

R965

A

2095－5375（2014）12－0711－004

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（No.2011ZX09501－001－06）

凌祥，男，博士研究生，研究方向：藥物新劑型與新技術，E－mail：lxzbb＠hotmail.com

涂家生，男，博士研究生，教授，研究方向：藥物新劑型與新技術，Tel：025－83271305，E－mail：jiashengtu＠cpu.edu.cn