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    塑料安瓿用于小容量注射劑包裝的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

    2014-03-08 01:11:46劉緒貴牛海崗
    藥學(xué)研究 2014年12期
    關(guān)鍵詞:注射劑無菌塑料

    劉緒貴,牛海崗,常 征

    (山東齊都藥業(yè)有限公司,山東淄博255400)

    塑料安瓿用于小容量注射劑包裝的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

    劉緒貴,牛海崗,常 征

    (山東齊都藥業(yè)有限公司,山東淄博255400)

    塑料安瓿主要用于水針劑、滴眼劑的包裝,較玻璃安瓿具有不產(chǎn)生玻璃顆粒或脫片、不易碎、不扎手、易打開、易運(yùn)輸?shù)膬?yōu)點(diǎn)。雖然塑料安瓿在歐美等發(fā)達(dá)國家生產(chǎn)技術(shù)已極其成熟,但是在國內(nèi),仍處于起步階段。近幾年來,國內(nèi)已陸續(xù)有企業(yè)取得聚丙烯和聚乙烯安瓿的注冊(cè)批件,塑料安瓿正成為國內(nèi)水針劑包裝技術(shù)發(fā)展的生力軍。為此,本文對(duì)塑料安瓿用于水針劑包裝的現(xiàn)狀及國內(nèi)最新趨勢進(jìn)行綜述,以期為塑料安瓿的研究開發(fā)提供參考。

    塑料安瓿;水針劑;包裝;現(xiàn)狀;發(fā)展趨勢

    塑料安瓿來源于于吹制-灌裝-密封三合一技術(shù)(Blow-Fill-Seal,簡稱BFS),70年代開始應(yīng)用于制藥和醫(yī)療器械的無菌或最終滅菌的液體灌裝工序[1]。BFS技術(shù)生產(chǎn)塑料安瓿的主要工藝步驟為:真空條件下加熱塑料粒料,高溫狀態(tài)下將粒料擠出形成管狀瓶坯,將瓶坯充氣成型,同時(shí)灌裝藥液并封口。BFS技術(shù)因吹制、灌裝、密封三種操作均在的同一工位完成,配合無菌生產(chǎn)條件,極大地降低了產(chǎn)品的微生物污染,提高了無菌保證水平[2,3]。

    塑料安瓿用于包裝注射劑藥物的發(fā)展依賴于BFS技術(shù)的發(fā)展,在歐美發(fā)達(dá)國家,這項(xiàng)技術(shù)從最初產(chǎn)生到高度成熟,已走過了接近50年的歷史,應(yīng)用于無菌藥物的包裝,已經(jīng)進(jìn)入成熟期。目前國際上從事BFS裝備生產(chǎn)的企業(yè)有Rommelag、美國的ALPS、Weiler、意大利的Brevetti Angela,均具有成熟的BFS裝備生產(chǎn)技術(shù)[2,4,5]。BFS技術(shù)自20世紀(jì)80年代即已進(jìn)入中國,在國內(nèi)出現(xiàn)也有近30年的歷史,但由于該技術(shù)復(fù)雜,且引進(jìn)時(shí)仍處于不斷完善和創(chuàng)新階段,我們一直沒有很好的掌握這一技術(shù),國內(nèi)塑料安瓿包裝醫(yī)藥產(chǎn)品的制造技術(shù)也一直落后于歐美發(fā)達(dá)國家水平[5]。隨著我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展和管理水平的提高,21世紀(jì)以來,我國BFS一體設(shè)備目前基本實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化,塑料安瓿包裝的水針在臨床上應(yīng)用也不斷增多,雖然仍以進(jìn)口產(chǎn)品為主,但國內(nèi)自主生產(chǎn)的塑料安瓿注射劑即將進(jìn)入高速發(fā)展時(shí)期。

    1 塑料安瓿的分類及產(chǎn)品優(yōu)勢

    按材質(zhì)分類,塑料安瓿主要分為聚丙烯(PP)安瓿和聚乙烯(PE)安瓿。因兩者化學(xué)成分不同、熔點(diǎn)不同,導(dǎo)致對(duì)高溫滅菌的耐受性有很大差異。聚丙烯能夠耐受121℃條件下的高溫滅菌,聚乙烯則一般不能耐受110℃以上的滅菌。因自身材質(zhì)的不同特點(diǎn),決定了兩者在應(yīng)用上的區(qū)別。聚丙烯耐熱性好,可121℃滅菌,透明度和強(qiáng)度也較高,普遍應(yīng)用于可耐受終端滅菌的注射劑,聚乙烯以低密度聚乙烯較多應(yīng)用無菌工藝生產(chǎn)的注射劑[6]。

    塑料安瓿之所以能隨著BFS技術(shù)的發(fā)展在國外廣泛應(yīng)用,是因其材質(zhì)決定具有傳統(tǒng)玻璃安瓿無法比擬的優(yōu)點(diǎn)。傳統(tǒng)玻璃安瓿與兩種材質(zhì)的塑料安瓿各方面性能的比較,如表1所示。

    表1 玻璃和塑料安瓿性能比較

    2 塑料安瓿用于注射劑包裝的法規(guī)要求

    2.1 生產(chǎn)法規(guī) 塑料安瓿附屬于BFS技術(shù)生產(chǎn)的藥品,而BFS技術(shù)在全球沒有統(tǒng)一的法規(guī)要求和標(biāo)準(zhǔn)。為了更好地管理和規(guī)范這一技術(shù)的使用,歐盟藥品評(píng)價(jià)管理局(EMA)和美國FDA等藥政機(jī)構(gòu)和相關(guān)組織在相應(yīng)的GMP法規(guī)中,對(duì)該技術(shù)有詳細(xì)的要求,包括對(duì)用于無菌藥品生產(chǎn)和終端滅菌藥品生產(chǎn)的吹灌封設(shè)備的潔凈環(huán)境、技術(shù)的驗(yàn)證、確認(rèn)、批生產(chǎn)監(jiān)測和控制等進(jìn)行的詳細(xì)規(guī)定[2]。美國藥典(USP36)則認(rèn)為BFS代表了一種先進(jìn)的無菌生產(chǎn)工藝,其微生物控制水平比傳統(tǒng)的同等潔凈度級(jí)別的潔凈室微生物控制水平高。

    我國SFDA2010年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》修訂版,其附錄1無菌藥品的第5章BFS技術(shù)的第17條和第18條首次收錄了BFS技術(shù),參考EMA法規(guī)對(duì)無菌藥品生產(chǎn)和終端滅菌藥品生產(chǎn)的吹灌封設(shè)備進(jìn)行了相關(guān)規(guī)定,旨在鼓勵(lì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)使用該項(xiàng)先進(jìn)的無菌保障技術(shù)全面提高我國無菌藥品的生產(chǎn)管理水平。

    2.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與相容性研究 目前,國際標(biāo)準(zhǔn)化組織“醫(yī)用和藥用輸液、輸血和注射及血液加工器具”專業(yè)技術(shù)委員會(huì)ISO/TC 76仍無關(guān)于BFS技術(shù)制造的供注射劑用塑料安瓿的質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn);我國藥品包裝強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)(GB)、推薦性標(biāo)準(zhǔn)(GB/T)及醫(yī)藥包裝YBB標(biāo)準(zhǔn)也均無關(guān)于塑料安瓿技術(shù)要求的規(guī)定[7];但這并不意味著塑料安瓿應(yīng)用的技術(shù)要求無章可循。

    塑料安瓿同其他注射用包裝容器一樣,以本身物理、化學(xué)穩(wěn)定性和生物安全性作為質(zhì)量評(píng)定首要的三個(gè)條件[7],對(duì)此歐美及日本藥典中均有不同程度的規(guī)定[8]。比如美國藥典側(cè)重于材料本身的惰性和生物安全性,分別從體外、體內(nèi)對(duì)注射劑包裝材料進(jìn)行了相應(yīng)的安全性試驗(yàn)規(guī)定,塑料容器部分也具體對(duì)藥用聚乙烯和聚丙烯的理化指標(biāo)進(jìn)行了規(guī)定。歐洲藥典則側(cè)重于材料本身物化性質(zhì)的穩(wěn)定性,其分別對(duì)“注射劑用和滴眼劑用的不含添加劑的PE容器”、“注射劑用和滴眼劑用的含添加劑的PE容器”、“注射劑用和滴眼劑用的PP容器”的質(zhì)量要求進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定,包括材質(zhì)組成、添加劑最大允許比例、溶出物檢查等物理化學(xué)的質(zhì)量指標(biāo)。

    在符合相應(yīng)藥典對(duì)包裝材料的質(zhì)量要求的同時(shí),國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則還對(duì)注射劑用包裝容器的密封性與相容性研究進(jìn)行了系統(tǒng)規(guī)定。其中美國FDA最早于1999年5月發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則(Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics),3年后再次發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則-問與答(Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics--Questions and Answers),該指導(dǎo)原則代表了FDA關(guān)于人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)的現(xiàn)行觀點(diǎn)。歐盟EMA于2003年10月起草了直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則(Guideline on plastic immediate packagingmaterials),并與2005年12月1日發(fā)布,該指導(dǎo)原則根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別對(duì)直接接觸原料藥或制劑的塑料包材應(yīng)進(jìn)行哪些研究,如何在申報(bào)資料中呈現(xiàn),提供了指導(dǎo)意見。

    上述藥典及指導(dǎo)原則對(duì)塑料包裝材料或容器應(yīng)用于注射劑包裝的技術(shù)要求,在國際上得到了廣泛的認(rèn)可。參考國外法規(guī),我國2012年首次公布了《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(國食藥監(jiān)注[2012]267號(hào)),為藥品研發(fā)初期對(duì)包裝材料進(jìn)行選擇,適用性確認(rèn),有效避免包裝材料引入的安全風(fēng)險(xiǎn)提供了很好的指導(dǎo)作用。美國FDA、歐盟EMA以及國內(nèi)關(guān)于塑料包裝容器應(yīng)用的法規(guī)已趨于完善,對(duì)我國藥包裝注冊(cè)管理具有很高的借鑒意義,為國內(nèi)塑料安瓿包裝的發(fā)展提供了有力的支持。

    3 塑料安瓿在國內(nèi)外發(fā)展應(yīng)用的現(xiàn)狀

    3.1 國外塑料安瓿包裝的藥物 在歐美、日本等發(fā)達(dá)國家,塑料安瓿應(yīng)用的比例遠(yuǎn)高于國內(nèi),但整體比例仍不如玻璃安瓿,且以非治療性藥物為主。其中,以日本塑料安瓿包裝的水針品種較多。筆者調(diào)研目前國外常見的已上市塑料安瓿包裝藥物,集中在糖鹽水、營養(yǎng)類、麻醉類以及止吐類等。代表性藥物及生產(chǎn)廠家,如表2所示。

    表2 國外塑料安瓿包裝上市藥物

    3.2 國內(nèi)塑料安瓿的應(yīng)用及銷售 據(jù)中國醫(yī)藥資訊門戶網(wǎng)站米內(nèi)網(wǎng)提供的信息,湖南千山制藥機(jī)械股份有限公司自主開發(fā)了國內(nèi)獨(dú)家塑料安瓿注射劑自動(dòng)生產(chǎn)線,且其塑料安瓿注射劑生產(chǎn)線與國外產(chǎn)品已無技術(shù)差別。國內(nèi)塑料安瓿注射劑仍處于新興階段,已上市產(chǎn)品幾乎全為進(jìn)口或合資企業(yè)生產(chǎn),且產(chǎn)品種類不多,如英國阿斯利康進(jìn)口到中國鹽酸羅哌卡因注射液,中國大冢的滅菌注射用水、氯化鉀注射液等。國內(nèi)剛剛?cè)〉蒙a(chǎn)批件或處于審評(píng)階段的塑料安瓿產(chǎn)品僅限于滅菌注射用水、氯化鈉注射液等普通品種,在市場上真正流通的產(chǎn)品較少。

    3.3 國內(nèi)塑料安瓿的注冊(cè) 近兩年,我國塑料安瓿包材注冊(cè)企業(yè)增多,通過我國食品藥品監(jiān)督管理總局官方網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)得知,目前國內(nèi)已有中國大冢、浙江天瑞、四川科倫、山西諾成、辰欣藥業(yè)近十余家企業(yè)取得了塑料安瓿包材的注冊(cè)批件。隨著新版GMP的實(shí)施,繼大冢之后,國內(nèi)企業(yè)如四川科倫、辰欣藥業(yè)等還通過了塑料安瓿包裝的小容量注射劑GMP認(rèn)證。

    4 國內(nèi)塑料安瓿的發(fā)展機(jī)遇

    近年來,國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)因玻璃容器包裝引起的注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)多有報(bào)道。英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)以及加拿大衛(wèi)生部(Health Canada)分別于2010、2011年先后發(fā)布關(guān)于玻璃安瓿包裝的10%葡萄糖酸鈣注射液鋁暴露量嚴(yán)重超標(biāo)的公告(Public assessment report:Calcium gluconate injection 10%in 10mL glass containers:risk of aluminium exposure),并建議該類藥物包裝采用塑料安瓿代替玻璃安瓿,原因在于玻璃析出的鋁可致人體嚴(yán)重的神經(jīng)毒性和骨骼毒性;美國FDA于2011年3月25日向藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)布的關(guān)于某些注射藥物中“玻璃脫片”生成的公告中(Advisory to Drug Manufacturers:Formation of Glass Lamellae in Certain Injectable Drugs)提到,靜脈注射藥物存在的“玻璃脫片”主要來自高pH值條件下的藥物、含酒石酸、檸檬酸等緩沖鹽藥物、接受終端滅菌的藥物。

    我國長期以來普遍使用低硼硅玻璃安瓿,在質(zhì)量水平上較國際通用的中性玻璃安瓿有所差距[9]。國家食品藥品監(jiān)督管理局于2012年11月發(fā)布了《關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》(食藥監(jiān)辦注[2012]132號(hào)),規(guī)定“對(duì)生物制品、偏酸偏堿及對(duì)pH敏感的注射劑,應(yīng)選擇121℃顆粒法耐水性為1級(jí)及內(nèi)表面耐水性為HC1級(jí)的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料”。因此,從中硼硅玻璃制造工藝難度較大、國內(nèi)技術(shù)水平有限的國情來說,塑料安瓿生產(chǎn)工藝相對(duì)簡單、成本相對(duì)較低,對(duì)含有機(jī)酸鹽、高濃度電解質(zhì)、高pH值等對(duì)低硼硅甚至中硼硅安瓿腐蝕性較強(qiáng)的小容量注射劑藥物,在能夠保證藥品質(zhì)量的情況下可能是更好的選擇,發(fā)展應(yīng)用具有重要的意義。

    5 總結(jié)

    我國塑料安瓿注射劑正處于興起階段,盡早的進(jìn)入這一市場無疑會(huì)取得該領(lǐng)域的發(fā)展先機(jī)。自2010年以來,國家對(duì)塑料容器醫(yī)藥包裝的管理和技術(shù)要求日益完善,藥品生產(chǎn)企業(yè)及研發(fā)單位在人員認(rèn)知、技術(shù)水平以及注冊(cè)申報(bào)等方面都已具備良好的基礎(chǔ),為塑料安瓿包裝注射劑的開發(fā)創(chuàng)造了必要條件。塑料安瓿的發(fā)展勢必為患者臨床用藥提供更多選擇性、安全性保證,國內(nèi)塑料安瓿包裝的小容量注射劑正迎來新的發(fā)展時(shí)代。

    [1]須星.吹灌封技術(shù)的法規(guī)要求概述[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2013,25(5):559-560.

    [2]D.A.迪安,E.R.埃文斯,I.H.霍爾著.藥品包裝技術(shù)[M].徐暉,楊麗譯.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2006:534-535.

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    [5]沈永明.小容量注射劑生產(chǎn)工藝的重大突破——BFS(吹-灌-封)一體化工藝介紹[J].機(jī)電信息,2003,22:38-39.

    [6]楊春文.“BFS”技術(shù)在輸液工藝的應(yīng)用[J].機(jī)電信息,2010,11:23-30.

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    [9]李永安,蔡弘,金宏.藥品包裝實(shí)用手冊(cè)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2003:41-43.

    Status and trends of the plastic ampoule for the package of small-volume injection

    LIU Xu-gui,NIU Hai-gang,CHANG Zheng
    (Shandong Qidu Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zibo 255400,China)

    The plastic ampoule owns the advantages of no glass particles or lamellae,non-friable,easy to handle,easy to open and easy to transport for the package of injections and eye drops,compared with the glass ampoule.Although the production technology of the plastic ampoule has been verymature in europe and other developed countries,it is still in its infancy in China.In recent years,domestic enterprises had gradually obtained the approval document of the polypropylene ampoule and the polyethylene ampoule.So the plastic ampoule was becoming a vital force in the development of packaging technology ofwater injection in China.In this review,the status and trends of the plastic ampoule were discussed with the expectation to contribute to the research and develop of the plastic ampoule.

    Plastic ampoules;Small-volume injection;Package;Status;Trends

    R944.1+1

    A

    2095-5375(2014)12-0742-003

    劉緒貴,男,研究方向:藥物制劑,E-mail:qdrdliuxugui@163.com

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