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    奧扎格雷合成路線圖解

    2014-03-08 01:11:45張立娟宋鐵兵張曉友
    藥學(xué)研究 2014年12期
    關(guān)鍵詞:肉桂酸奧扎甲酯

    張立娟,宋鐵兵,楊 姣,張曉友

    (1.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院,黑龍江佳木斯154002;2.大慶市大慶油田總醫(yī)院臨床藥學(xué)科,黑龍江大慶163001)

    ·工業(yè)藥學(xué)·

    奧扎格雷合成路線圖解

    張立娟1,宋鐵兵2,楊 姣2,張曉友2

    (1.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院,黑龍江佳木斯154002;2.大慶市大慶油田總醫(yī)院臨床藥學(xué)科,黑龍江大慶163001)

    奧扎格雷是抗血小板聚集的一類藥物,在臨床上應(yīng)用廣泛,為了找到低毒性、高收率的方法來合成奧扎格雷以及其鹽類,本文對奧扎格雷的合成路線進行了綜述,以便為奧扎格雷的合成提供借鑒。

    奧扎格雷;合成;綜述

    奧扎格雷(1),化學(xué)名為(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-苯丙烯酸,商品名為Cataclot,是第一個上市的血栓素合成酶A2(TXA2)抑制劑[1,2]。原研公司為日本小野藥品工業(yè)株式會社,上市的鹽類有奧扎格雷鈉(2)和鹽酸奧扎格雷兩種,前者治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙;后者具有抗血小板聚集和擴血管作用,可用于蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后血管痙攣及其并發(fā)腦缺血癥狀的改善,對于治療支氣管哮喘和心絞痛療效較好。現(xiàn)對奧扎格雷及其中間體對甲溴基肉桂酸甲酯(3)的合成綜述如下。

    1 奧扎格雷的制備

    1.1 以對溴甲基肉桂酸甲酯為原料 以對溴甲基肉桂酸甲酯(3)和咪唑為原料,DMF為溶劑在NaH催化下縮合得(E)-對(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯(4),收率為79%。最后在堿性條件下得到奧扎格雷鈉(2)[3]。總收率為85%;或者3和咪唑在KOH做縛酸劑條件下得4,再將4調(diào)節(jié)pH=5得到奧扎格雷(1)??偸章蕿?1.2%[4]。前者用到的NaH價格較金屬鈉高,從降低成本的角度考慮后者可以作為合成奧扎格雷較為理想的方法,收率也較高。

    也可以3為原料,在氮氣保護下與N-乙?;溥颍?)反應(yīng)得到咪唑溴鹽(6),再經(jīng)碳酸鈉水解得到4,總收率為96%。在這條路線中,此法不適于工業(yè)化生產(chǎn),因為1-取代咪唑價格高且不易保存,反應(yīng)中用到乙腈毒性大[5]。

    以3為原料在氮氣保護下與羰基二咪唑(CDI)(7)反應(yīng)得到咪唑溴鎓鹽(8),經(jīng)過堿性條件下水解、酸化得鹽酸奧扎格雷,總收率為81.5%。但是CDI的成本高,只適于實驗室合成[6]。合成路線見圖1。

    1.2 以4-羧甲基苯甲醛為原料 以4-羧甲基苯甲醛(9)為原料,與新戊二醇在甲基磺酸的作用下進行生成環(huán)狀縮醛(10)保護醛基的親核加成反應(yīng),經(jīng)硼氫化鈉還原得到11,經(jīng)甲磺酰氯鹵代得到12,與咪唑在三乙胺作用下發(fā)生N-烴化反應(yīng)得到13,在硫酸作用下脫去新戊二醇得到4-(1H-咪唑-1-亞甲基)苯甲醛(14),與丙二酸在吡啶或吡啶-哌啶作用下發(fā)生克腦文格爾反應(yīng)得到奧扎格雷(1),再經(jīng)氫氧化鈉水解、鹽酸成鹽得到奧扎格雷鹽酸鹽[7]。此條路線較為繁瑣,原料種類多,相對來說成本高,不適于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線見圖1。

    1.3 以對甲基苯甲醛為原料 對甲基苯甲醛(15)和溴單質(zhì)或NBS在CCl4中回流得對溴甲基苯甲醛(16),然后以CHCl3作為溶劑,在碳酸鉀作用下與咪唑反應(yīng)得到14,以甲苯作為溶劑,吡啶作為催化劑的條件下與丙二酸反應(yīng),與稀鹽酸作用得到奧扎格雷鹽酸鹽[8],總收率為87%。此方法中甲苯有毒性,但是總體上可以作為合成奧扎格雷一種可用的方法。

    圖1 奧扎格雷鈉鹽合成路線圖

    或者15與丙二酸作用生成對甲基肉桂酸(17),接著與對甲苯磺酸無水乙醇作用得E-對甲基肉桂酸乙酯(18),再與NBS進行溴代得到對溴甲基肉桂酸乙酯(19),與咪唑在NaH的催化下得(E)-對(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯(20),最后再水解得鹽酸奧扎格雷[9],總收率為63%。

    15還可以與1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH)在偶氮二異丁腈(AIBN)的引發(fā)下進行溴代生成16,進而在CsCl做促進劑的條件下與咪唑進行N-烷基化反應(yīng)產(chǎn)生14,最后在甜菜堿鹽酸鹽-尿素低共熔溶劑的作用下與醋酐產(chǎn)生1[10]。合成路線見圖2。

    1.4 對甲基肉桂酸乙酯為原料 以對甲基肉桂酸乙酯(18)為原料與NBS在過氧化苯甲酰引發(fā)下合成19,然后在離子液體BuPyBF4中與咪唑、無水碳酸鈉反應(yīng)得到20,在氫氧化鈉作用下得奧扎格雷鈉(2)[11],總收率為86%;或在離子液體15-冠醚-5中與咪唑反應(yīng)生成20[12],總收率為86%。但離子液體價格高,僅具有實驗室制備的意義。合成路線見圖2。

    2 中間體對甲基肉桂酸甲酯的合成

    A法:以對甲基苯甲醛(15)和溴乙酸甲酯(21)作為起始原料,在正丁基磷(或砷)、四三苯基膦鈀或催化量的鋅粉作用下得到E-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酸(22)。三種催化劑的收率均在88%左右。此反應(yīng)簡化了Witting反應(yīng),一步得到烯烴且不需要加堿處理,但產(chǎn)物要經(jīng)過柱層析方法純化[13~16]。22在硫酸的作用下和甲醇通過甲酯化反應(yīng)得到E-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(23),23與溴化劑N-溴代丁二酰亞胺(NBS)在自由基引發(fā)劑過氧化苯甲酰的作用下得到對溴甲基肉桂酸甲酯3[9,17]。總收率為50%。

    圖2 奧扎格雷鹽酸鹽(1·HCl)合成路線圖

    B法:以15和丙二酸(24)在吡啶或吡啶-哌啶催化下經(jīng)克腦文格爾縮合反應(yīng)得到22。此反應(yīng)速度快收率好純度高[18,19]。兩篇文獻的收率分別為61%和68%。

    C法:15與甲氧基羰甲基亞磷酸二乙酯(25)在超聲下,氫氧化鋇催化經(jīng)過Wittig-Horner反應(yīng)得到22,此反應(yīng)可以在室溫下進行,但是需要電子轉(zhuǎn)移催化劑(ETC)激活反應(yīng)[20],收率為61%。

    D法:1-氯(或溴)甲基-4-甲苯(26)與2-苯基亞硫?;宜峒柞ィ?7)在相轉(zhuǎn)移催化劑(三乙基芐基氯化銨)、碘化鉀或碳酸鉀作用下經(jīng)過烷基消除反應(yīng)得到22,收率為97%。此反應(yīng)產(chǎn)率高,但是需要柱層析方法純化[21]。

    E法:在鈀復(fù)合物催化下,丙烯酸乙酯(28)與N-對苯甲基-N-N-對甲苯磺?;嫉趸铮?9)經(jīng)芳基取代反應(yīng)得到22,反應(yīng)中鈀復(fù)合物的立體選擇性較好,收率為89%。但苯作為溶劑毒性大,鈀復(fù)合物價格也較昂貴[22]。不適于工業(yè)生產(chǎn)。

    F法:15可以在鈉和乙醇存在下與乙酸甲酯通過克萊森縮合生成23,23在紫外光照的條件下與NBS反應(yīng)得到3,此步收率為78.1%[4]。此方法是較為理想的合成方法。合成路線見圖3。

    3 總結(jié)

    在以上幾條合成路線中,從降低毒性提高產(chǎn)率方面考慮,以對溴甲基肉桂酸甲酯和以對甲基苯甲醛為原料進行反應(yīng)是合成奧扎格雷的首選路線,但是從對于原料易得以及降低成本的角度考慮,氫化鈉價格較高,綜合考慮文獻[4]以對甲基苯甲醛和NBS作用最終得到奧扎格雷鹽酸鹽是較為理想的途徑,適合工業(yè)生產(chǎn)。

    圖3 中間體對甲基肉桂酸甲酯的合成路線圖

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    Graphical synthetic route of ozagrel

    ZHANG Li-juan1,SONG Tie-bing2,YANG Jiao2,ZHANG Xiao-you2
    (1.College of Pharmacy,Jiamusi University,Jiamusi154002,China;2.Department of Clinical Pharmacy,Daqing Oil Field General Hospital,Daqing 163001,China)

    Ozagrel is amedicine of antiplateletaggregate,and widely used in clinical practice.In order to find low toxicity and high yield method to synthesize ozagrel or it′s salts.We have a reviewed to synthetic routes of ozagrel,and it provide a reference for ozagrel synthesis.

    Ozagrel;Synthesis;Review

    TQ460.31

    A

    2095-5375(2014)12-0736-003

    張立娟,女,研究方向:藥物合成,E-mail:1536408862@qq.com

    張曉友,男,主任藥師,研究生導(dǎo)師,研究方向:藥物合成,Tel:13359834567,E-mail:zlj0903@yeah.net

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