藥物臨床試驗質(zhì)量控制的若干思考及實踐

元唯安，李 珍，蔣 健

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床藥理科，上海 201203)

藥物臨床試驗質(zhì)量是評價藥物有效性及安全性的前提和基礎(chǔ)。據(jù)最新數(shù)據(jù)，2012年國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的新藥臨床試驗就達(dá)704項[1]。如何保證藥物臨床試驗的質(zhì)量一直是各方關(guān)注的焦點。自2003年《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(局令第3號)(以下簡稱《規(guī)范》)頒布以來，我國藥物臨床試驗的質(zhì)量有了明顯提高，但與發(fā)達(dá)國家比較仍有很大差距，這表明我國藥物臨床試驗質(zhì)量管理中存在問題。藥物臨床試驗質(zhì)量的保證需申辦方、研究者及藥物臨床試驗機構(gòu)(以下簡稱“機構(gòu)”)等各方面共同努力才能收到成效。本文就當(dāng)前藥物臨床試驗質(zhì)量中存在的問題分別從申辦者、研究者及機構(gòu)3個方面進行分析，并結(jié)合上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院的一些舉措進行介紹，以期為藥物臨床試驗質(zhì)量保證提供參考。

1 申辦者

《規(guī)范》對藥物臨床試驗質(zhì)量中的申辦者職責(zé)做了明確規(guī)定，“申辦者選擇臨床試驗的機構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗的完成”，“申辦者任命合格的監(jiān)查員”，“申辦者、研究者共同設(shè)計臨床試驗方案”，“申辦者應(yīng)建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質(zhì)量”。上述規(guī)定的核心是要求申辦者要有開展臨床試驗的組織能力和專業(yè)水平,可見申辦者是藥物臨床試驗的首要責(zé)任方。但是我國新藥臨床試驗的不少申辦者專業(yè)水平不夠，對申辦方在臨床試驗質(zhì)量中的職責(zé)與定位不清楚，認(rèn)為申辦方只是提供臨床試驗經(jīng)費，而如何保證臨床試驗的質(zhì)量是研究者與機構(gòu)的責(zé)任。尤其是一些中小型中藥企業(yè)申辦者持有這樣的錯誤觀點，且企業(yè)研發(fā)的整體水平較低，對所研發(fā)藥物的臨床定位不清楚。如某企業(yè)準(zhǔn)備研發(fā)一種治療偏頭痛的中藥，治療偏頭痛藥物主要有緩解偏頭痛癥狀和預(yù)防偏頭痛發(fā)作兩大類，由于前期研究不深入，企業(yè)對所研發(fā)藥物屬于哪一類并無明確定位，使得臨床研究存在一定的盲目性。申辦者在臨床試驗質(zhì)量保證方面存在的另一突出問題是不重視臨床試驗的監(jiān)查工作。對監(jiān)查員的任命非常隨意，甚至頻繁更換監(jiān)查員；不重視對監(jiān)查員的培養(yǎng)，沒有建立監(jiān)查員專業(yè)水平的考核制度，導(dǎo)致監(jiān)查員的業(yè)務(wù)水平不高；另外，監(jiān)查員的待遇普遍偏低，導(dǎo)致人員的流動性很大。

針對上述情況，本院采取了一些應(yīng)對措施。首先建立了申辦方資質(zhì)評估制度，本著寧缺毋濫的原則，從項目申辦者的專業(yè)水平、企業(yè)規(guī)模、組織臨床試驗的經(jīng)歷、對擬開展研究的藥物臨床前資料及定位的掌握程度等各方面進行綜合評估，評估合格方可承接該項目。同時建立了嚴(yán)格的監(jiān)查員考核制度，在臨床試驗實施過程中按照《臨床試驗協(xié)議》規(guī)定對監(jiān)查員進行考核，若考核不合格則要求申辦者更換監(jiān)查員，每年年底將監(jiān)查員在本機構(gòu)的考核結(jié)果書面反饋給申辦者；此外，還制訂了《監(jiān)查員告知書》和《監(jiān)查報告》，對在本院開展臨床試驗的相關(guān)規(guī)定及注意事項作了詳細(xì)說明，對監(jiān)查過程中需要關(guān)注的問題提出了明確要求，監(jiān)查員簽字確認(rèn)后才可啟動項目。

2 研究者

《規(guī)范》中明確了研究者在臨床試驗質(zhì)量中的職責(zé)，“研究者必須詳細(xì)閱讀和了解試驗方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行”，“保證有充分的時間在方案規(guī)定的期限內(nèi)完成臨床試驗”，“研究者應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表”等。其核心是研究者須有豐富的專業(yè)知識、充足的時間及精力完成臨床試驗。但是國內(nèi)臨床試驗研究者多數(shù)是大型三甲醫(yī)院的醫(yī)師，其主要任務(wù)是完成日常繁重的醫(yī)教科研工作，多數(shù)研究者需增加工作量，利用業(yè)余時間進行臨床試驗。同時，藥物臨床試驗須承擔(dān)一定的風(fēng)險，臨床觀察費與醫(yī)師臨床業(yè)務(wù)收入相比又非常之少，導(dǎo)致研究者對從事藥物臨床試驗的積極性不高，甚至有研究者是迫于種種外在因素才承擔(dān)臨床試驗。就中藥臨床試驗研究而言，工作量及難度更大，如在受試者篩選方面，病人既要符合現(xiàn)代疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，還須符合某種特定中醫(yī)證候。如果研究者很難做到研究數(shù)據(jù)的“及時獲得與完整”等要求，最終也會影響臨床試驗研究的質(zhì)量。

為充分發(fā)揮研究者在藥物臨床試驗質(zhì)量保證中的作用，本院以“為研究者減負(fù)，把研究者從臨床試驗的日常事務(wù)性活動中解放出來”為目標(biāo)，建立了研究護士制度。研究護士的主要職責(zé)是協(xié)助研究者完成臨床試驗，承擔(dān)臨床試驗過程中的事務(wù)性工作，如臨床研究的溝通協(xié)調(diào)、整理與保管研究資料、協(xié)調(diào)受試者進行輔助檢查、回收檢查結(jié)果等。研究者的主要工作是從專業(yè)角度做出醫(yī)學(xué)判斷，如受試者是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)、臨床療效評估、不良事件及嚴(yán)重不良事件判定等。研究護士制度實施近一年來，本院研究者參與臨床試驗的積極性及臨床試驗的質(zhì)量有了顯著的提高。

3 藥物臨床試驗機構(gòu)

《規(guī)范》中提到“藥物臨床試驗機構(gòu)的設(shè)施與條件應(yīng)滿足安全有效地進行臨床試驗的需要”。僅對機構(gòu)的硬件條件做出了規(guī)定，但機構(gòu)在我國藥物臨床試驗質(zhì)量中扮演了非常重要的角色，在一定程度上機構(gòu)水平?jīng)Q定了藥物臨床試驗的質(zhì)量?？傮w來看，我國機構(gòu)中多數(shù)設(shè)立了專門的質(zhì)量保證部，負(fù)責(zé)對在該機構(gòu)內(nèi)實施的臨床試驗進行總體質(zhì)量控制。質(zhì)量控制措施主要有制訂質(zhì)量控制SOP以及內(nèi)部質(zhì)量檢查等。當(dāng)前多數(shù)機構(gòu)采用“三級質(zhì)控”[2]進行臨床試驗質(zhì)量控制。負(fù)責(zé)一、二、三級質(zhì)控的分別是專業(yè)內(nèi)的質(zhì)控人員、主要研究者、機構(gòu)質(zhì)量保證部。但各機構(gòu)的管理水平良莠不齊，部分機構(gòu)不根據(jù)自身實際情況，機械照搬“三級質(zhì)控”，質(zhì)量控制SOP過于繁瑣，使得質(zhì)量控制體系可操作性不強。如不考慮實際情況，對研究者的規(guī)定過多，單個臨床試驗項目讓研究者簽署多份重復(fù)表格，甚至規(guī)定研究者每周須書面報告研究進展和填寫大量表格，以致研究者無法完成如此繁瑣的質(zhì)控事項，直接的后果就是相關(guān)制度形同虛設(shè)，甚至?xí)霈F(xiàn)“寫一套，做一套”的現(xiàn)象。

本院也采用“三級質(zhì)控”制度。 “一級質(zhì)控”在臨床試驗項目啟動前由主要研究者制定，而不是照搬國內(nèi)其他機構(gòu)的質(zhì)控制度，在每個臨床專業(yè)中設(shè)立專職一級質(zhì)控人員，這樣有利于一級質(zhì)控人員熟悉研究方案，集中精力做好項目的質(zhì)控。負(fù)責(zé)“二級質(zhì)控”的是主要研究者。負(fù)責(zé)“三級質(zhì)控”的是機構(gòu)辦公室質(zhì)量保證部專職人員。同時充分總結(jié)臨床試驗質(zhì)控共性問題，在保證質(zhì)量的前提下，對質(zhì)控SOP進行優(yōu)化，以減輕研究人員負(fù)擔(dān)為目標(biāo)，對相關(guān)質(zhì)控表格進行了修訂，表格中盡量減少文字書寫內(nèi)容，質(zhì)控條目以打“√”確認(rèn)的形式為主。這樣既有利于減輕研究者的工作量，又可以避免質(zhì)控內(nèi)容漏項。此外本院積極利用信息化手段提高質(zhì)控的效率與質(zhì)量，如開發(fā)了臨床試驗項目質(zhì)量管理軟件，質(zhì)量保證部人員可在軟件中對受試者是否符合標(biāo)準(zhǔn)、項目的進度以及檢查結(jié)果等進行實時掌控，機構(gòu)質(zhì)量保證部變被動接受數(shù)據(jù)為主動獲取數(shù)據(jù)，增強了質(zhì)控的主動性，有利于在質(zhì)控過程中及時發(fā)現(xiàn)問題并進行糾正。

總之，隨著我國藥物臨床試驗工作的不斷發(fā)展，對臨床試驗的質(zhì)量也提出了新的更高的要求，需要申辦者、研究者及藥物臨床試驗機構(gòu)各方共同努力，從實際出發(fā)簡化工作流程，不機械地照抄照搬條例，糾正影響研究者積極性的因素，同時在實際工作過程中不斷創(chuàng)新，抓住關(guān)鍵要素與核心環(huán)節(jié)，全面促進我國藥物臨床試驗質(zhì)量的不斷提升。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心.2012年度中國藥品審評報告[R/OL]. (2012-02-28)[2013-08-22]. http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon& id=312956.

Drug Evaluation Center of State Food and Drug Administration. The 2012 annual China drug evaluation report[R/OL]. (2012-02-28) [2013-08-22]. http://www.cde.org.cn/news.do? Method=viewInfoCom mon&id=312956. In Chinese.

[2] 宋 蘋，唐雪春，梁偉雄，等.建立“三級質(zhì)控”體系，提高藥物臨床試驗質(zhì)量[J].中國新藥雜志，2005，14(7):896-897.

Song Ping, Tang XueChun, Liang WeiXiong,etal. Establishment of “three-level quality control” system to improve the quality of clinical drug trials [J]. Chin J New Drug, 2005, 14 (7):896-897. In Chinese.