1例甲氨蝶呤致臨床死亡的用藥分析

孟擁軍，朱蓓德 (上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201800)

甲氨蝶呤( methotrexate, MTX) 是葉酸拮抗劑, 為廣譜抗腫瘤藥, 現(xiàn)亦被廣泛用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)。MTX小劑量使用療效確切，不良反應(yīng)較輕,是目前治療RA 的首選藥物。其常見不良反應(yīng),如胃腸道反應(yīng)、黏膜潰瘍、皮疹、頭痛及輕度轉(zhuǎn)氨酶升高等, 多數(shù)只需調(diào)整劑量，通常不會造成嚴重后果。但對于短期小劑量即引起嚴重不良反應(yīng),如骨髓明顯抑制， 因難以預(yù)見，發(fā)生率低，病情進展較快，所以更應(yīng)引起臨床重視。筆者通過1例短期小劑量MTX引起嚴重不良反應(yīng)，并最終導(dǎo)致臨床死亡的案例，進行用藥分析和討論， 以探討其原因和對策。

1 病史摘要

患者，女，72歲，因類風濕關(guān)節(jié)炎疼痛加重就診風濕病專科門診。醫(yī)生處方口服甲氨蝶呤片(MTX) 10 mg/周，合并使用塞來昔布片0.2 g qd，羥氯喹片0.2 g bid，葉酸片5 mg qd，強的松片10 mg qd。患者遵守醫(yī)囑服用上述藥物，于第1周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、全身皮疹、口腔潰瘍等癥狀，當時未引起重視。第2周時患者肢體乏力和口腔潰瘍加重，于門診復(fù)診，檢驗結(jié)果顯示：血常規(guī)RBC 3.34×1012/L，Hb 109 g/L，WBC 5.6×109/L，PLT 190×109/L，N 70%，尿常規(guī)示葡萄糖 (+)，蛋白 (++)，隱血 (+-)，白細胞 (+++);血鉀 3.96 mmol/L，ALT 19.9 U/L，Cr 136.6 μmol/L。建議停服甲氨蝶呤，并收治入院做進一步治療?；颊咦栽V共使用MTX 2次，而之前未有MTX用藥史。

患者RA病史23年，長期外地郵購“風濕骨友靈膠囊”自服；糖尿病史12余年，不規(guī)范治療，且血糖控制不佳。否認高血壓、冠心病、慢支等慢性疾病史。有血吸蟲病史50余年，否認肝炎等傳染病史，25年前行甲狀腺瘤切除術(shù)，3年前行腰椎手術(shù)史，否認外傷史，有輸血史，否認輸血反應(yīng)，否認肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認藥物過敏史。

2 治療經(jīng)過

入院后，患者神志清、乏力、低熱。血象提示“三系”細胞計數(shù)較之前嚴重降低，其中WBC 0.3×109/L，PLT 62×109/L。胸部CT：左肺多發(fā)類圓形磨玻璃樣影，考慮肺內(nèi)真菌性感染可能。兩肺下葉基底段慢性炎性病變，部分支氣管痰栓形成。腎功能：BUN 12.9 mmol/L，Scr 103 μmol/L。遂后予以各項對癥處理：①抗感染：先后使用包括泰能、萬古霉素、卡泊芬凈、頭孢哌酮舒巴坦等抗菌藥；②防治出血：止血敏、止血芳酸；③升血細胞：重組粒細胞集落刺激因子、甲強龍；④營養(yǎng)支持：人血免疫球蛋白、清蛋白、參芪扶正注射液、脂肪乳、氨基酸等；⑤其他：胰島素、奧美拉唑、氯化鉀、醒腦靜等。雖經(jīng)積極救治，血白細胞一度升至17.9×109/L，但臨床癥狀仍出現(xiàn)惡化：持續(xù)發(fā)熱、腎功能惡化、血壓下降，患者逐漸出現(xiàn)意識障礙，最后被告病危。家屬決定自動出院，患者共住院2周。后隨訪得知患者出院后不久死亡。

3 分析討論

MTX原為抗腫瘤藥, 通過調(diào)整用法用量后，使用小劑量MTX也具有免疫抑制及抗炎作用, MTX自20世紀60年代起開始逐漸用于治療自身免疫性疾病, 特別是RA的治療。其作用機制可能與導(dǎo)致活化T淋巴細胞的凋亡，對滑膜細胞及免疫炎癥細胞產(chǎn)生的抑制作用有關(guān)，其次，MTX衍生物——多谷氨酸化MTX可直接或間接抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生及其活性，從而起到RA的治療作用[1]。

目前國內(nèi)外MTX治療RA多采用小劑量每周1次(7.5～25 mg)的給藥方法, 大部分接受小劑量MTX治療的患者均表現(xiàn)出良好的耐受性。但不同患者對于MTX的敏感性及耐受性存在明顯個體差異，少數(shù)患者對MTX存在高敏，導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生, 極少數(shù)患者短期使用即可出現(xiàn),甚至死亡[2，4，5]。

本例患者MTX的劑量為10 mg/周。共使用2次，停藥后，仍發(fā)生嚴重骨髓抑制且未有逆轉(zhuǎn)，白細胞持續(xù)降低，并最終導(dǎo)致繼發(fā)感染而死亡。短期小劑量MTX出現(xiàn)嚴重骨髓抑制致死的原因及概率, 現(xiàn)階段缺乏大樣本的統(tǒng)計資料, 一般認為除藥物本身的因素外, 還存在一些易感因素或協(xié)同因素，目前多考慮的因素有年齡、聯(lián)合用藥、肝腎功能等。

本例患者年齡72歲，屬于高齡，糖尿病史12余年且血糖控制不佳，有糖尿病腎病和常年服用激素類藥物史。有研究表明, 隨著年齡增長, 腎功能減退,從而導(dǎo)致排泄減緩,造成體內(nèi)藥物蓄積，是老年患者引起嚴重不良反應(yīng)的原因[3]。對于有腎功能不全的患者, 應(yīng)低于常規(guī)劑量使用MTX。一旦出現(xiàn)嚴重副作用,應(yīng)即刻停藥。對有明顯危險因素的患者, 應(yīng)試驗性用藥5 mg 后, 再決定是否能安全應(yīng)用MTX[4]。

本例MTX的不良反應(yīng)主要為明顯的骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞和血小板減少。而通常MTX所引起的骨髓抑制反應(yīng)，一般由大劑量應(yīng)用或長期小劑量口服所致，屬于劑量限制性毒性。例如，治療白血病時MTX的用量每次達到1 000 mg 以上時，其骨髓抑制的副作用會顯現(xiàn)[5]。而對MTX敏感的患者或腎功能不全者，藥物排泄減少時，即使小劑量也可出現(xiàn)明顯的骨髓增生抑制。因此服藥初始階段定期檢查白細胞水平是必要的。本例患者若能在第1次服用MTX后就及時檢測白細胞水平，及時發(fā)現(xiàn)，及時停藥和采取相應(yīng)干預(yù)措施，就有可能避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

本例患者除MTX和強的松外，同時服用了葉酸、羥氯喹和塞來昔布。從臨床治療的角度看，聯(lián)合用藥是合理的。葉酸是各種血細胞合成分裂的必須物質(zhì)，缺乏葉酸可能導(dǎo)致巨幼紅細胞性貧血和白細胞下降[6]。MTX可以抑制二氫葉酸還原酶，干擾自身葉酸代謝，減少葉酸生成。因此，聯(lián)合服用葉酸可減少MTX不良反應(yīng)的發(fā)生，兩者可以聯(lián)合使用。

羥氯喹原為抗瘧藥，結(jié)構(gòu)改造后其毒性為氯喹的一半，目前多作為免疫抑制劑廣泛用于RA的治療，Sotoudehmanesh等[7]研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹是MTX治療RA誘發(fā)轉(zhuǎn)氨酶升高的一個保護因素，即羥氯喹與MTX聯(lián)合治療RA 時，可減少因MTX引起肝臟不良反應(yīng)的發(fā)生率。羥氯喹最常見的不良反應(yīng)為眼部不適、腫脹等，少數(shù)發(fā)生白細胞減少的情況多見于用藥后期，且通常癥狀較輕[8]，而短期使用造成骨髓嚴重抑制的情況尚未有報道，但在合并服用MTX的情況下，對骨髓抑制作用的影響有待進一步的研究。

塞來昔布屬于非類固醇藥，也常和MTX聯(lián)合應(yīng)用于治療RA，但對MTX存在高敏的患者，應(yīng)考慮到兩者的體內(nèi)藥動學(xué)因素所帶來的風險。非類固醇藥能減緩MTX的排泄，競爭性抑制腎小管分泌MTX的功能, 而且還可通過抑制前列腺素合成導(dǎo)致腎血流量減少, 從而延緩MTX的排泄而增加MTX的體內(nèi)蓄積。

小劑量的MTX主要表現(xiàn)為免疫抑制作用，故長期使用可能會增加感染的發(fā)生率。而本例患者系短期服用MTX，死因是骨髓嚴重抑制后機體免疫機能下降而臨床繼發(fā)感染，同時患者本身為12余年糖尿病，血糖控制不佳，身體免疫功能較差?；颊唠m經(jīng)積極治療，通過使用重組粒細胞集落刺激因子和積極抗感染治療，白細胞有所回升，但也無濟于事，提示個體因素對MTX致嚴重骨髓抑制的救治成功與否起到關(guān)鍵作用。

4 總結(jié)

從其整個病程歸納，本例患者對MTX存在超敏反應(yīng)可能性很大，提示臨床醫(yī)生應(yīng)用MTX時，應(yīng)認識到MTX有引起超敏反應(yīng)的可能。同時也不能排除合并用藥可能帶來的風險。該患者有MTX嚴重不良反應(yīng)的危險因素，如高齡、糖尿病、腎功能不全等?；颊咴诔醮问褂肕TX時未及時監(jiān)測血象，致出現(xiàn)重度骨髓抑制，“三系”細胞計數(shù)明顯下降，繼而發(fā)生繼發(fā)性感染，雖經(jīng)積極抗菌治療而未奏效，最終死亡。提示在使用MTX時，應(yīng)充分考慮患者個體性因素，評估用藥風險，在用藥過程中嚴密觀察，積極處理，提高對藥物不良反應(yīng)的警惕性。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)嚴密監(jiān)測，及時停藥，加強抗感染、促血細胞增生，必要時及時予甲酰四氫葉酸或亞葉酸以對抗，以免貽誤搶救時機[9]。

【參考文獻】

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