冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)前過(guò)渡期使用沙格雷酯對(duì)血小板功能的影響

彭猛，蔣雄京，董徽，鄒玉寶，關(guān)婷，宋雷，張慧敏，吳海英

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)前過(guò)渡期使用沙格雷酯對(duì)血小板功能的影響

彭猛，蔣雄京，董徽，鄒玉寶，關(guān)婷，宋雷，張慧敏，吳海英

目的：探索外周動(dòng)脈支架術(shù)后行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）之前的患者在過(guò)渡期使用沙格雷酯對(duì)血小板功能的影響。

沙格雷酯；血小板抑制率；外周血管支架；冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:583.)

動(dòng)脈粥樣硬化系全身系統(tǒng)性病變，目前需要先后接受外周血管介入治療和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者日益增加。為了預(yù)防血管內(nèi)介入后血栓形成，臨床上常規(guī)使用雙聯(lián)抗血小板藥物（如阿司匹林和氯吡格雷）,但是為了避免CABG手術(shù)時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn),指南建議在實(shí)施直視手術(shù)前1周左右開(kāi)始?？寡“逅幬颷1-4]。在停藥期間往往單用抗凝藥低分子肝素過(guò)渡，由于缺少抗血小板藥物，支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[5-9]。因此需要尋找半衰期短、作用可逆的抗血小板藥物來(lái)代替阿司匹林和氯吡格雷，達(dá)到縮短過(guò)渡期，減少血栓風(fēng)險(xiǎn)，而不增加外科直視手術(shù)出血的效果。

特異性5-HT2受體拮抗劑鹽酸沙格雷酯的半衰期約0.69 h，理論上提前半天停藥在心血管直視手術(shù)時(shí)抗血小板作用即基本消失，因此我們推測(cè)鹽酸沙格雷酯可以用來(lái)縮短過(guò)渡期無(wú)抗血小板藥物保護(hù)的時(shí)間，減少支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。該研究的目的即探索在過(guò)渡期用鹽酸沙格雷酯代替阿司匹林和氯吡格雷預(yù)防血栓的安全性和有效性。

1 資料與方法

病例入選： 該研究為前瞻性、單中心、開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照研究。2012-05至2013-04連續(xù)入組在我院已行外周動(dòng)脈支架術(shù)并計(jì)劃行CABG的患者40例，年齡18～80歲。在隨機(jī)分組前預(yù)防性服用雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林腸溶片100 mg/d;氯吡格雷片75 mg/d）至少3天。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①血小板減少（血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L）；②已知或懷疑凝血功能障礙；③出血史；④半年內(nèi)發(fā)生過(guò)腦血管意外；⑤顱內(nèi)腫瘤或顱內(nèi)手術(shù)史；⑥對(duì)沙格雷酯、低分子肝素、阿司匹林或氯吡格雷過(guò)敏或存在藥物使用禁忌證；⑦嚴(yán)重的肝腎功能障礙（血肌酐≥3.0 mg/dl，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平超過(guò)正常值上限3 倍）；⑧具有使用華法林抗凝適應(yīng)證(如瓣膜病、持續(xù)性心房顫動(dòng)、肺栓塞和深靜脈血栓等)。該研究已通過(guò)阜外心血管病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

分組及治療： 40例患者在停止雙聯(lián)抗血小板治療后患者被隨機(jī)分為單純低分子肝素組（n=19）或鹽酸沙格雷酯+低分子肝素組（沙格雷酯組，n=21），5～7天后進(jìn)行CABG。沙格雷酯組在停用阿司匹林、氯吡格雷后開(kāi)始給予低分子肝素0.4 ml，每12 h一次,皮下注射，鹽酸沙格雷酯100 mg，每天3次，口服，至外科術(shù)前1天停用沙格雷酯。單純低分子肝素組在停用阿司匹林、氯吡格雷后單純給予低分子肝素0.4 ml，每12 h一次,皮下注射。

血小板抑制率測(cè)量：所有患者在隨機(jī)分組前（停用阿司匹林+氯吡格雷前）、CABG術(shù)前24 h及術(shù)前1 h均抽取靜脈血，測(cè)量血小板抑制率。測(cè)量方法：采血后立即向試管血液中添加3.8%的檸檬酸鈉，血液與檸檬酸鈉的容積比為9：1，進(jìn)行混合后，按照1 000 rpm進(jìn)行20分鐘的離心處理，獲得多血小板血漿。多血小板血漿通過(guò)同時(shí)添加血清素和膠原蛋白引起血小板凝集，使用血小板聚集儀（AggRAMTM） 進(jìn)行測(cè)定。

研究終點(diǎn)指標(biāo)：記錄外科手術(shù)中是否再次手術(shù)探查及CABG術(shù)后24 h胸腔引流量及輸血量，記錄住院期間死亡、心肌梗死、卒中、需緊急再次血運(yùn)重建等不良事件。主要效力終點(diǎn)： 血小板抑制率（CABG術(shù)前24 h及術(shù)前1 h）。安全終點(diǎn)：觀察術(shù)后是否發(fā)生CABG手術(shù)相關(guān)性大出血及缺血性聯(lián)合事件。CABG手術(shù)相關(guān)性大出血定義為CABG手術(shù)后出現(xiàn)下列三種情況中的一種或多種：①再次手術(shù)探查；②術(shù)后24 h胸腔引流管引流量＞1.5 L；③輸注紅細(xì)胞＞4個(gè)單位。缺血性聯(lián)合事件包括死亡、心肌梗死、卒中、需緊急再次血運(yùn)重建。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS 17.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。分類變量以頻數(shù)（百分比）的形式表示。兩組間的數(shù)據(jù)比較時(shí)，連續(xù)變量使用Student t 檢驗(yàn)，分類變量使用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

該研究共入組40例患者的基線特征如表1所示，臨床特征兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者基線特征

表1 兩組患者基線特征

注： PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。1 mmHg=0.133 kPa

變量 沙格雷酯組 (n=21) 單純低分子肝素組 (n=19)年齡 (歲) 64.43±7.72 67.68±6.49男性[例 (%)] 14 (66.7) 13 (68.4)吸煙[例 (%)] 11 (52.4) 10 (52.6)高血壓[例 (%)] 18 (85.7) 16 (84.2)糖尿病[例 (%)] 8 (38.1) 8 (42.1)高脂血癥[例 (%)] 15 (71.4) 14 (73.7)心肌梗死史[例 (%)] 6 (28.6) 5 (26.3) PCI史[例 (%)] 1 (4.8) 1 (5.3)卒中史[例 (%)] 5 (23.8) 7 (36.8)冠狀動(dòng)脈累及支數(shù) (支) 3.40±0.5 3.38±0.5弓上動(dòng)脈累及支數(shù) (支) 2.14±0.91 1.82±0.73體重指數(shù) (kg/m2) 24.31±2.86 25.55±3.50收縮壓 (mmHg) 134.76±19.12 136±18.71舒張壓 (mmHg) 73.57±12.02 71.79±10.06總膽固醇 (mmol/L) 4.57±1.38 4.39±1.15低密度脂蛋白 膽固醇(mmol/L) 2.81±1.08 2.83±0.92高密度脂蛋白 膽固醇 (mmol/L) 1.16±0.29 0.97±0.92血紅蛋白濃度 (g/ L) 128.95±18.56 123.79±24.16血小板計(jì)數(shù) (×109/ L) 207.24±51.89 189.84±43.46左心室射血分?jǐn)?shù) (%) 61.19±8.24 58.79±8.61

沙格雷酯組與單純低分子肝素組間血小板抑制率在隨機(jī)前（基線）[（87.33 ±6.82）% vs（86.11±6.87）%，P=0.577]及 CABG術(shù) 前 1 h [（62.60±12.39）% vs （56.19±14.99）%，P=0.148]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CAGB術(shù)前24 h沙格雷酯組較單純低分子肝素組高[（83.87±8.99）% vs（63.13±10.88）%，P＜0.001] ,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖1

圖1 兩組患者血小板抑制率變化趨勢(shì)

CABG術(shù)前24 h沙格雷酯組血小板抑制率較基線下降幅度低于單純低分子肝素組[（3.46±6.18）% vs （22.98±9.43）%，P＜0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; CABG術(shù)前1 h血小板抑制率較基線下降幅度兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（24.73±14.19）% vs（29.92±14.28）%， P=0.257] 。圖2

圖2 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)前24 h及術(shù)前1 h， 血小板抑制率較基線下降幅度情況

單純低分子肝素組過(guò)渡期發(fā)生缺血性聯(lián)合事件1例（1例頸動(dòng)脈支架置入患者發(fā)生缺血性腦卒中），沙格雷酯組無(wú)缺血性聯(lián)合事件發(fā)生。單純低分子肝素組發(fā)生1例CABG相關(guān)的大出血，該患者因術(shù)后出血不止再次進(jìn)行手術(shù)探查，沙格雷酯組無(wú)CABG相關(guān)的大出血發(fā)生。

3 討論

該研究在行外周動(dòng)脈支架術(shù)并隨后行CABG的患者中比較了在過(guò)渡期使用沙格雷酯加低分子肝素與單純使用低分子肝素對(duì)血小板功能的影響，發(fā)現(xiàn)使用沙格雷酯+低分子肝素較單純使用低分子肝素可使血小板抑制率保持更高，在停用沙格雷酯后血小板功能可較快恢復(fù)。過(guò)渡期使用沙格雷酯組無(wú)CABG相關(guān)性大出血發(fā)生。這些觀察到的結(jié)果支持口服短效可逆抗血小板藥沙格雷酯用來(lái)縮短過(guò)渡期無(wú)抗血小板藥物保護(hù)的時(shí)間是個(gè)可行的策略。

血管介入術(shù)后常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療的臨床獲益已被一些臨床試驗(yàn)證實(shí)[10-12]，目前臨床上使用較多的是阿司匹林和氯吡格雷，均為長(zhǎng)效不可逆抗血小板藥物，這種治療策略需要權(quán)衡的是CABG手術(shù)的患者外科術(shù)前5～7天內(nèi)如仍服用會(huì)增加手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)[13,14]，而長(zhǎng)時(shí)間停用抗血小板藥物支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[5-8]。探索在過(guò)渡期使用短效抗血小板藥物進(jìn)行代替治療的研究較少，Angiolillo 等[15]報(bào)道了在210例急性冠脈綜合征或既往已接受PCI術(shù)等待CABG術(shù)的患者中，外科術(shù)前停用雙聯(lián)抗血小板治療后靜脈注入可逆的P2Y12血小板抑制劑坎格雷洛較安慰劑組可使血小板抑制率維持在更高水平，且不增加手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)。其結(jié)果與我們的研究相似，但我們的研究中使用的沙格雷酯是口服制劑，一天服用3次即可，而在Angiolillo等的研究中使用的坎格雷洛為靜脈制劑，需要持續(xù)注入。相比而言我們研究中的方案更加方便，給患者帶來(lái)的痛苦更少。

該研究存在如下一些缺陷：首先，樣本量較小，循證力度相對(duì)不足，在比較分析安全性終點(diǎn)事件如CABG相關(guān)性大出血及缺血性聯(lián)合事件方面缺乏統(tǒng)計(jì)效能，因此該研究為沙格雷酯在CABG術(shù)前過(guò)渡期應(yīng)用的探索性試驗(yàn)，結(jié)論是初步，需要更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證并對(duì)安全性終點(diǎn)事件進(jìn)行比較。其次，該研究為開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)、對(duì)照研究，并非雙盲試驗(yàn)，可能會(huì)帶來(lái)一些偏倚，但該研究的主要指標(biāo)血小板抑制率為實(shí)驗(yàn)室測(cè)量指標(biāo)，相對(duì)比較客觀。

總之，在CABG術(shù)前停用雙聯(lián)抗血小板的外周動(dòng)脈支架術(shù)后患者中，在過(guò)渡期使用沙格雷酯+低分子肝素較單純使用低分子肝素可使血小板抑制率保持更高，停用后血小板功能可快速恢復(fù)，該方案可能是解決過(guò)渡期無(wú)抗血小板藥物保護(hù)的有用策略。

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Effect of Sarpogrelate on Platelet Function in Patients at the Bridging Stage Before Coronary Artery Bypass Grafting

PENG Meng, JIANG Xiong-jing, DONG Hui, ZOU Yu-bao, GUAN Ting, SONG Lei, ZHANG Hui-min, WU Hai-ying.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

JIANG Xiong-jing, Email: jxj103@hotmail.com

Objective: To explore the effect of sarpogrelate on platelet function in patients at the bridging stage before coronary artery bypass grafting (CABG).Methods: A total of 40 consecutive patients with peripheral artery stent and scheduled for CABG in our hospital from 2011-05 to 2013-04 were enrolled in this study. The patients were randomly divided into 2 groups, Low molecular weight heparin (LMWH) alone group, n=19 and Sarpogrelate + LMWH group, n=21. The medications started at 5-7 days before CABG and stopped at 24 h before CABG. The platelet inhibition rates (platelet aggregation induced by collagen + serotonin) were examined and compared between 2 groups at the baseline (before randomization), 24h and 1h before CABG respectively.Results: The platelet inhibition rates were similar between 2 groups at the baseline (87.33 ± 6.82) % vs (86.11 ± 6.87) %, P=0.577 and 1h before CABG (62.60 ± 12.39) % vs (56.19 ± 14.99) %, P=0.148. At 24h before CABG, the platelet inhibition rate in Sarpogrelate + LMWH group was higher than that in LMWH alone group (83.87 ± 8.99) % vs (63.13 ± 10.88)%, P＜0.001. Compared with the baseline, the falling range of platelet inhibition was lower in Sarpogrelate + LMWH group at 24h before CABG, (3.46 ± 6.18) % vs (22.98 ± 9.43) %, P＜0.001 and the falling range was similarbetween 2 groups at 1h before CABG (24.73 ± 14.19) % vs (29.92 ± 14.28) %, P=0.257.Conclusion: Sarpogrelate + LMWH may result better platelet inhibition rate with quicker recovery of platelet function upon the medication stopping, which might be a feasible management in patients at the bridging stage before CABG.

Sarpogrelate; Platelet inhibition rate; Peripheral artery stent; Coronary artery bypass grafting

2014-03-04)

（編輯：常文靜）

100037 北京市, 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院 心內(nèi)科

彭猛 博士研究生 主要研究方向?yàn)楦哐獕号c外周血管病 Email: pengmengsunshine@163.com 通訊作者:蔣雄京 Email:jxj103@hotmail.com

R54

A

1000-3614（2014）08-0583-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.007

方法：2012-05至2013-04連續(xù)入組已行外周動(dòng)脈支架術(shù)并計(jì)劃行CABG的患者40例。停止雙聯(lián)抗血小板后隨機(jī)分為單純低分子肝素組和沙格雷酯+低分子肝素組（沙格雷酯組），5～7天后進(jìn)行CABG，外科術(shù)前24 h停用沙格雷酯。隨機(jī)前（基線）、CABG前24 h及1 h均測(cè)量血小板抑制率（由膠原+5羥色胺誘導(dǎo)聚集）。

結(jié)果：兩組間血小板抑制率在基線[(87.33 ±6.82)% vs (86.11±6.87)%，P=0.577]及CABG術(shù)前1 h [(62.60±12.39)% vs (56.19±14.99)%，P=0.148]，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CAGB術(shù)前24 h沙格雷酯組較單純低分子肝素組高[(83.87±8.99)% vs (63.13±10.88)%, P＜0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CABG術(shù)前24 h沙格雷酯組血小板抑制率較基線下降幅度低于單純低分子肝素組[(3.46±6.18)% vs ( 22.98±9.43)%，P＜0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CABG術(shù)前1 h較基線下降幅度兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(24.73±14.19)% vs (29.92±14.28)%， P=0.257]。

結(jié)論：使用沙格雷酯+低分子肝素較單純使用低分子肝素可使血小板抑制率保持更高，停用后血小板功能可快速恢復(fù)。聯(lián)用沙格雷酯可能是解決過(guò)渡期無(wú)抗血小板藥物保護(hù)的有用策略。