希羅達(dá)一線治療老年進(jìn)展期胃癌臨床應(yīng)用價(jià)值

李月華，陳 慧，易 成，何 苗，黃 宇

（四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都610041）

胃癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，在全世界惡性腫瘤相關(guān)性死因中位居第2位，平均每年死亡病例約為70萬(wàn)［1］。老年胃癌患者往往罹患多種老年病，營(yíng)養(yǎng)狀況較差，免疫功能低下，傳統(tǒng)靜脈化療雖有一定療效，但在延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量方面療效較差，且毒副作用難以耐受，多采用姑息治療或放棄治療［2，3］。如何合理地應(yīng)用化療藥物，使其發(fā)揮最大療效并盡可能減少其毒副反應(yīng)是目前老年晚期胃癌化療研究的熱點(diǎn)［4］。本研究旨在通過(guò)分析64例確診的老年胃癌病例，探討希羅達(dá)用于一線治療進(jìn)展期老年胃癌患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 2010年10月～2012年12月，我院腫瘤科收入晚期胃癌確診病例64例，其中男性38例，女性26例，年齡60～86歲，平均69．5歲。所有病例均經(jīng)CT、胃鏡、病理組織學(xué)確診，且均無(wú)嚴(yán)重心臟病、營(yíng)養(yǎng)吸收障礙、精神神經(jīng)疾病、消化道梗阻、糖尿病。在化療前患者血液分析、肝功能、腎功能、心電圖及心功能均無(wú)明顯異常，所有患者無(wú)明顯化療禁忌癥。

1．2 治療方法 30例患者口服希羅達(dá)（希羅達(dá)組），1000mg／m2，每日2次，于早飯后和晚飯后各服1次，連服14天，停藥7天，共21天為1個(gè)周期。氟尿嘧啶組采用5－Fu 800mg／m2，第1～5天靜脈滴注，每28天為1個(gè)周期，2～3個(gè)周期采用影像學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)療效。每周期化療前后進(jìn)行血液分析、尿糞常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖檢查［5，6］。

1．3 療效評(píng)價(jià)和毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)按RECIST實(shí)體瘤近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），總有效率（RR）以完全緩解與部分緩解之和計(jì)算；疾病控制率（DCR）為完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定之和。不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥協(xié)會(huì)毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTC 3．0）進(jìn)行評(píng)估；生存期（OS）和無(wú)疾生存期（PFS）分別為患者接受化療開(kāi)始到死亡和疾病進(jìn)展［7］。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；兩組之間生存分析采用Kaplan－Meier繪制生存曲線，Log－rank檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間生存比較；P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者基線資料特征 希羅達(dá)組患者中位年齡70（61～86）歲，ECOG評(píng)分0～2分；5－Fu組患者中位年齡69（60～85）歲，ECOG評(píng)分0～2分。希羅達(dá)組和氟尿嘧啶組高中分化腺癌分別為20例和24例，低分化腺癌都為10例，其中接受手術(shù)的分別為18例和20例；兩組中位治療周期分別為8個(gè)周期（2～14個(gè)周期）和7個(gè)周期（2～12個(gè)周期）。希羅達(dá)組8例患者減量，2例因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)終止治療；氟尿嘧啶組12例患者減量，4例患者終止治療。兩組間基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

2．2 近期療效評(píng)價(jià) 兩組各有1例患者完全緩解，希羅達(dá)組有10例患者部分緩解，6例患者病情穩(wěn)定；氟尿嘧啶組有9例患者部分緩解，2例患者疾病控制。希羅達(dá)組客觀有效率為36．6%，氟尿嘧啶組為29．41%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．031）。此外，希羅達(dá)組疾病控制率也顯著高于氟尿嘧啶組（56．67%VS 35．29%，P＝0．004），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者近期療效評(píng)價(jià)［n（×10－2）］Table 1 Evaluation of recent efficacy

2．3 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià) 兩組中位隨訪時(shí)間均為16個(gè)月，希羅達(dá)組失訪2例，氟尿嘧啶組失訪4例。希羅達(dá)組28例患者的PFS為5．4個(gè)月（4．2～5．8個(gè)月），氟尿嘧啶組30例患者的PFS為4．1個(gè)月（3．3～4．7個(gè)月），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．010），見(jiàn)圖1；希羅達(dá)組OS為9．3個(gè)月（8．3～9．7個(gè)月），氟尿嘧啶組為8．2個(gè)月（7．6～8．4個(gè)月），組間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．006），見(jiàn)圖2。

圖1 兩組無(wú)進(jìn)展生存期比較Figure 1 Progression free survival

圖2 兩組總生存期比較Figure 2 Overall survival

2．4 不良反應(yīng) 64例患者均可以對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行記錄和評(píng)估。主要的不良反應(yīng)為消化道出現(xiàn)的惡心嘔吐和腹痛腹瀉，以及骨髓抑制等，不良反應(yīng)多為Ⅰ度和Ⅱ度；其中希羅達(dá)組有部分患者出現(xiàn)皮膚黏膜色素沉著和皮疹等手足綜合征，對(duì)手足進(jìn)行護(hù)理后均可耐受。兩組患者的不良反應(yīng)都比較輕微，部分給藥減量后均可堅(jiān)持治療，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見(jiàn)表2。

3 討論

世界范圍內(nèi)胃癌的發(fā)病率和死亡率目前居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第一位，由于大部分國(guó)家沒(méi)有實(shí)行篩查，早期診斷率較低，大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)屬于晚期，不能進(jìn)行手術(shù)［1，8］。晚期胃癌的治療較為棘手，預(yù)后較差，5年生存率低于10%，中位生存期（MST）僅6～9個(gè)月。然而胃癌患者中有三分之二是老年患者，65歲之后，隨著年齡的增加，胃癌的發(fā)病率也逐漸增加［9］。老年患者的晚期胃癌治療相對(duì)更為復(fù)雜。目前晚期胃癌的治療以化療為主，但尚未有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案［10］。

表2 兩組治療晚期胃癌患者主要Ⅲ／Ⅳ不良反應(yīng)（n）Table 2 Adverse recations

老年人身體中的水分下降到50%（正常為60%），但脂肪比例增加。其他可以使藥物分布改變的因素有藥物（蒽環(huán)類、鬼臼乙叉甙和草酸鉑）與紅血球及蛋白結(jié)合（特別是白蛋白）。低蛋白血癥和貧血可以影響到藥物的分布。除此以外，老年患者腎功能隨年齡的增加而減退，有機(jī)能的腎單元減少。老年人因肌肉減少而使肌苷水平表面正常，故應(yīng)檢測(cè)肌酐清除率。老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)改變，與藥物接觸時(shí)間延長(zhǎng)和隨著組織的老化，受損傷后恢復(fù)的時(shí)間延長(zhǎng)，化療對(duì)老年患者不良反應(yīng)增加［11～13］。

希羅達(dá)是目前日本治療晚期胃癌的最常用藥物，為一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，是氟尿嘧啶的前體藥物，主要在肝微粒體細(xì)胞色素P450代謝酶系作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?－氟尿嘧啶起抗腫瘤作用。研究表明，希羅達(dá)比5－FU有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，而胃腸道不良反應(yīng)較輕［9］。希羅達(dá)膠囊對(duì)胃癌的單藥有效率在所有抗腫瘤藥物中是最高的，而副作用卻并不顯著。希羅達(dá)膠囊治療晚期胃癌的有效率達(dá)35%左右，生存率達(dá)20%，主要不良反應(yīng)包括紅細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、腹瀉，嚴(yán)重的不良反應(yīng)非常少見(jiàn)（2%～6%），且胃腸不良反應(yīng)發(fā)生率低于2%。除此以外，希羅達(dá)還有常見(jiàn)的手足綜合征［7］。

本研究近期療效顯示，希羅達(dá)組有效率（36．6%）高于氟尿嘧啶組（29．41%），疾病控制率也高于氟尿嘧啶組。遠(yuǎn)期療效顯示，希羅達(dá)組的PFS和OS均優(yōu)于氟尿嘧啶組。兩組不良反應(yīng)多為Ⅰ度和Ⅱ度；其中希羅達(dá)組部分患者出現(xiàn)皮膚黏膜色素沉著和皮疹等手足綜合征，經(jīng)對(duì)手足進(jìn)行護(hù)理后均可耐受。

4 結(jié)論

口服希羅達(dá)治療老年晚期胃癌的療效好，不良反應(yīng)小，適用于老年患者和不宜聯(lián)合化療的晚期胃癌患者，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

［1］ Siegel R，Ma J，Zou Z，etal．Cancer statistics，［J］．CA Cancer J Clin，2014，64：9－29．

［2］ Viteri A，Munoz A，Rubio I，etal．Efficacy and safety of cisplatin and capecitabine in combination as first line treatment for unselected patients with advanced gastric cancer［J］．Acta Oncol，2007，46：397－399．

［3］ Kang YK，Kang WK，Shin DB，etal．Capecitabine／cisplatin versus 5－fluorouracil／cisplatin as first－line therapy in patients with advanced gastric cancer：a randomised phase III noninferiority trial［J］．Ann Oncol，2009，20：666－673．

［4］ Rosati G，F(xiàn)errara D，Manzione L．New perspectives in the treatment of advanced or metastatic gastric cancer［J］．World J Gastroenterol，2009，15：2689－2692．

［5］ Chao Y，Hsieh JS，Yeh HT，etal．A multicenter phase II study of biweekly capecitabine in combination with oxaliplatin as first－line chemotherapy in patients with locally advanced or metastatic gastric cancer［J］．Cancer Chemother Pharmacol，2014，73：799－806．

［6］ Tsuburaya A，Morita S，Kodera Y，etal．A randomized phase II trial to elucidate the efficacy of capecitabine plus cisplatin（XP）and S－1plus cisplatin（SP）as a first－line treatment for advanced gastric cancer：XP ascertainment vs．SP randomized PII trial（XParTS II）［J］．BMC Cancer，2012，12：307．

［7］ Ryu MH，Kang YK．ML17032trial：capecitabine／cisplatin versus 5－fluorouracil／cisplatin as first－line therapy in advanced gastric cancer［J］．Expert Rev Anticancer Ther，2009，9：1745－1751．

［8］ Kim TW，Kang YK，Ahn JH，etal．Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first－line chemotherapy in advanced gastric cancer［J］．Ann Oncol，2002，13：1893－1898．

［9］ Jatoi A，F(xiàn)oster NR，Egner JR，etal．Older versus younger patients with metastatic adenocarcinoma of the esophagus，gastroesophageal junction，and stomach：apooled analysis of eight consecutive North Central Cancer Treatment Group（NCCTG）trials［J］．Int J Oncol，2010，36：601－606．

［10］ Tan C，Peng L，Zeng X，etal．Economic evaluation of first－line adjuvant chemotherapies for resectable gastric cancer patients in China［J］．PLoS One，2013，8：e83396．

［11］ Hughes Halbert C，Barg FK，Weathers B，etal．Differences in cultural beliefs and values among African American and European American men with prostate cancer［J］．Cancer Control，2007，14：277－284．

［12］ Kelly KM，Phillips CM，Jenkins C，etal．Physician and staff perceptions of barriers to colorectal cancer screening in Appalachian Kentucky［J］．Cancer Control，2007，14：167－175．

［13］ Wedding U，Honecker F，Bokemeyer C，etal．Tolerance to chemotherapy in elderly patients with cancer［J］．Cancer Control，2007，14：44－56．