線粒體動力學在心血管系統(tǒng)疾病中的研究進展

楊廣鑫，吳鐘凱

線粒體動力學在心血管系統(tǒng)疾病中的研究進展

楊廣鑫，吳鐘凱

線粒體作為真核生物中一種高度動態(tài)化的細胞器，其動力學平衡是諸多生理活動的基礎。近年來，關(guān)于線粒體動力學的研究取得了重大進展。但是線粒體動力學改變在心血管相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演的角色尚不明確。本文對近年來線粒體動力學與心血管系統(tǒng)研究的最新進展作一綜述。

線粒體；動力學；心血管系統(tǒng)疾病；進展

線粒體（mitochondria）作為真核生物進行能量代謝的主要場所，在真核生物的諸多生理病理活動中扮演著極其重要的角色。線粒體在真核細胞內(nèi)主要通過氧化磷酸化及合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）為各種生命活動提供能量支持及保證［1］。作為一種高度動態(tài)變化的細胞器，其通過不斷的融合、分裂維持整個線粒體網(wǎng)絡的穩(wěn)態(tài)，該過程被稱之為線粒體動力學［2］。線粒體在融合及分裂之間的動態(tài)平衡是維持生物體眾多生理活動的基礎，如細胞分裂、細胞凋亡、細胞自噬和衰老等，同時也在ATP生成、Ca2＋緩沖、自由基清除、線粒體DNA遺傳等過程中起到重要作用［3］。

線粒體動力學的研究可以追溯到1968年Thomas和Wilkie［4］關(guān)于酵母菌的研究。隨著細胞亞顯微結(jié)構(gòu)觀測技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于線粒體動力學的研究取得了長足的進步［5-6］。近年來，關(guān)于線粒體動力學和心血管系統(tǒng)關(guān)系的研究也取得了很大的進展［7］。心肌細胞因其高耗能性而具有高密度的線粒體分布，同時線粒體ATP的合成也隨著心肌耗能水平變化而發(fā)生適應性改變［8］。以線粒體融合-分裂為代表的線粒體動力學改變在心肌細胞的能量代謝過程中起著關(guān)鍵的作用［9］。

1 線粒體動力學及其分子基礎

線粒體對不斷變化的生理、病理環(huán)境會做出迅速而準確的反應，可以相互融合成長鏈結(jié)構(gòu)、環(huán)狀結(jié)構(gòu)或者網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，同時也可以分裂成更小的桿狀結(jié)構(gòu)［10］。隨著細胞亞顯微結(jié)構(gòu)研究技術(shù)的發(fā)展，在幾乎所有真核生物細胞內(nèi)均發(fā)現(xiàn)線粒體始終處于一個融合-分裂的動態(tài)平衡過程中。哺乳動物細胞中的線粒體動力學改變由一組高度進化保守的線粒體融合蛋白及線粒體分裂蛋白所調(diào)控。其中，線粒體融合蛋白包括線粒體融合蛋白1（mitofusins1，Mfn1）、Mfn2、視神經(jīng)萎縮癥蛋白1（optic atrophy 1，OPA1），線粒體分裂蛋白包括動力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）、線粒體分裂蛋白1（mitochondrial fission protein 1，hFis1）、線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor，MFF）、線粒體動力學蛋白（mitochondrial dynamics proteins of 49 and 51 kDa，MiD49／51）等。線粒體在細胞內(nèi)的移動和重分布同時也依靠MMK復合體（miro／milton／kinesin complex）及微

1.1 線粒體融合 哺乳動物細胞內(nèi)線粒體融合是在各自線粒體內(nèi)外膜共同協(xié)調(diào)下完成的，該過程由線粒體融合蛋白及OPA1主導［2］。其中Mfn1和Mfn2共同促進了線粒體外膜的融合，同時OPA1在線粒體內(nèi)膜的融合過程中起到了重要作用（圖1A）。

1.1.1 線粒體融合蛋白 Hales和Fuller［12］關(guān)于果蠅的研究中首次發(fā)現(xiàn)線粒體融合相關(guān)基因。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，該基因編碼了一種具有三磷酸酶（guanosine triphosphatase，GTPase）活性的跨膜蛋白，該蛋白在哺乳動物中被命名為Mfn1和Mfn2［13］。雖然Mfn1、Mfn2在幾乎所有組織中均有表達，但其在不同組織中的表達水平不同，其中心肌組織中表達含量明顯高于其他組織。而在心肌組織中，兩者的表達含量也有所區(qū)別，Mfn2的含量要明顯高于Mfn1［14］。

Mfn1及Mfn2是位于線粒體外膜具有GTPase活性的跨膜蛋白，其N-末端面向細胞質(zhì)，包含有GTPase結(jié)構(gòu)域，C-末端跨膜區(qū)兩側(cè)各有1個疏水集團，為七肽重復序列（heptad repeat region，HR）1／2（圖2）。在線粒體外膜融合過程中，2個相鄰線粒體外膜上的Mfn1（Mfn2）相互連接，進而引起線粒體外膜融合［14-15］。同時，Ishihara等［16］研究發(fā)現(xiàn)，Mfn1比Mfn2具有更高的GTPase活性，因此其在外膜融合的過程中具有更高的活性（圖1A）。

1.1.2 OPA1 OPA1最早是Jones和Fangman［17］在關(guān)于酵母菌的研究中發(fā)現(xiàn)。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，OPA1在全身各處均有表達，其中在視網(wǎng)膜、腦、睪丸、肝臟、胰腺、心肌及骨骼肌中的表達水平明顯高于其他組織［18］。OPA1是位于線粒體內(nèi)膜具有GTPase活性的跨膜蛋白，其N-末端跨膜區(qū)具有線粒體膜插入序列（mitochondrial import sequence，MIS）、疏水集團（HR）、GTPase結(jié)構(gòu)域，C-末端具有GTPase效應結(jié)構(gòu)域（GTPase effector domain，GED）（圖2）。Cipolat等［19］研究發(fā)現(xiàn)，OPA1在線粒體內(nèi)膜融合過程中需要Mfn1的參與。在線粒體融合過程中，OPA1保證了線粒體內(nèi)膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，避免線粒體自噬的發(fā)生（圖1A）［20］。

1.2 線粒體分裂 關(guān)于線粒體分裂過程的研究目前尚不夠明確，已報道的研究表明線粒體分裂具體可以被分為線粒體膜收縮、細胞質(zhì)內(nèi)Drp1富集到線粒體、線粒體外膜形成分裂復合體等過程［2］（圖1B），其中Drp1、hFis1、MFF等均起到了重要作用。

1.2.1 Drp1 Drp1由Yoon等［21］首次報道，并在哺乳動物、果蠅、酵母菌等中均有廣泛表達。Drp1由GTPase結(jié)構(gòu)域、中央結(jié)構(gòu)域、GED構(gòu)成［21］（圖2）。在高等真核生物細胞中，大多數(shù)Drp1廣泛分散在整個細胞質(zhì)中，只有少部分被發(fā)現(xiàn)組裝于線粒體上［22］。在激活情況下，Drp1在GTPase的促進下，聚集在線粒體斷裂點。在此過程中，GED起到調(diào)節(jié)及定位于線粒體外膜的作用［23］。研究認為，Drp1聚集于線粒體后，在三磷酸鳥苷驅(qū)動下組裝成螺旋結(jié)構(gòu)，這種自組裝結(jié)構(gòu)能夠驅(qū)使線粒體膜收縮及三磷酸鳥苷水解，進而引起Drp1螺旋內(nèi)部的構(gòu)象變化，完成膜的分裂［24］。由于Drp1不具有跨膜結(jié)構(gòu)域，因此其結(jié)合到線粒體外膜需要有對應受體，但其對應受體是否為hFis1尚不明確［25］。研究指出，MFF可能作為哺乳動物Drp1受體在線粒體分裂過程中起到重要作用［26］，同時Palmer等［27］認為MiD49／51也具有相似的作用。

1.2.2 hFis1 hFis1由James等［28］首次進行報道。hFis1是由152個氨基酸構(gòu)成的小分子蛋白質(zhì)，hFis1通過C-末端跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembrane domain，TMD）錨定于線粒體外膜上［29］，其N-末端暴露于細胞質(zhì)［30］，形成一種超螺旋的三角形四肽折疊結(jié)構(gòu)域（圖2）。hFis1在細胞內(nèi)的高表達會導致線粒體片段化，進而引起Drp1介導的細胞色素C釋放和細胞凋亡［31］。與此相反，抑制hFis1表達可以防止細胞凋亡的發(fā)生［31］。而hFis1在線粒體因衰老導致的線粒體自噬過程中亦扮演著重要角色［32］。有研究指出，關(guān)于hFis1在Drp1介導的線粒體分裂中的作用尚不明確，在hFis1敲除模型中，Drp1介導的線粒體分裂依然可以發(fā)生［21，31，33］。而Suzuki等［34］發(fā)現(xiàn)，在hFis1高表達情況下，線粒體片段化及Drp1介導的線粒體分裂均未發(fā)生。以上觀點表明，hFis1在線粒體分裂過程中扮演著重要的角色，但并不是線粒體分裂發(fā)生的唯一途徑，同時還存在著其他途徑能導致線粒體分裂的發(fā)生。

1.2.3 MFF MFF由Gandre-Babbe和van der Bliek［26］在對果蠅的研究中首次發(fā)現(xiàn)，其在心臟、腎臟、肝臟、腦、胃和肌肉中的表達含量明顯高于其他組織。

MFF以C-末端TMD錨定于線粒體外膜，同時包含2個短的N-末端重復結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)可能作為Drp1的結(jié)合位點而起作用（圖2）［26］。Otera等［35］研究指出，MFF具有將Drp1聚集到線粒體外膜，進而發(fā)生線粒體分裂的功能，同時該行為并不受到hFis1的影響或調(diào)節(jié)。

圖1 線粒體融合及分裂

圖2 正常生理狀態(tài)下線粒體及線粒體動力學相關(guān)蛋白

2 線粒體動力學與心血管系統(tǒng)

近年來，隨著在大鼠心肌細胞系H9c2、小鼠心肌細胞系HL-1、血管平滑肌細胞等心血管細胞系中關(guān)于線粒體動力學研究的開展，線粒體動力學在心血管系統(tǒng)中的重要作用逐漸受到公眾的認識。2.1 線粒體動力學與成人心肌 在成人心肌中，線粒體僅為1～2μm長，并且分成肌纖維間線粒體、肌膜下線粒體及核周線粒體3種［36］。肌纖維間線粒體沿著肌原纖維整齊排列，為肌原纖維收縮及鈣信號傳導提供ATP；肌膜下線粒體位于肌膜下，主要與離子通道及信號傳導相關(guān)；核周線粒體位于細胞核周圍，為核轉(zhuǎn)錄提供支持。

早在1972年，成人心肌中的線粒體融合及分裂的現(xiàn)象便被報道［37］。同時，巨大線粒體現(xiàn)象在擴張性心肌病等心臟系統(tǒng)疾病中多次被觀測到［38-39］。而在正常的成人心肌中亦可以觀測到形態(tài)細長的線粒體，這種線粒體可能是由線粒體融合而成的，但其具體機制目前尚不明確［40］。

2.2 線粒體動力學改變與心肌細胞凋亡 線粒體動力學在心肌細胞凋亡過程中扮演著至關(guān)重要的角色［41］。其中，關(guān)于Mfn2的研究表明，其與心肌細胞具有密切關(guān)系，但在不同報道中，其在心肌細胞凋亡過程中扮演的角色出現(xiàn)較大出入。如Jahani-Asl等［42］研究指出，Mfn2具有防止細胞凋亡的保護功能。同時，在非心肌細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，Mfn2具有介導細胞凋亡的作用［43］。研究表明，在血管平滑肌細胞中，Mfn2具有抗細胞增殖、促進細胞凋亡的作用，而使Mfn2沉默能夠阻止細胞凋亡的發(fā)生［26］。綜上所述，Mfn2在不同條件下扮演著不同的角色，其在心肌細胞凋亡過程中起到的作用尚需進一步探討。

2.3 線粒體動力學改變與心肌細胞缺血再灌注損傷 心肌缺血時，心肌中線粒體處于缺氧、鈉和鈣超載、酸中毒等條件下。當再灌注發(fā)生時，內(nèi)環(huán)境突然改變、線粒體膜電位變化、鈣離子的運輸?shù)染鶎е铝司€粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）的突然開放，進而導致了ATP耗竭和心肌細胞死亡的發(fā)生［44］。通過藥理學干預［45］或基因沉默技術(shù)［46］干預mPTP開放可以明顯減輕缺血再灌注損傷。因此，防止線粒體mPTP開放導致的線粒體功能障礙可以有效地預防心肌的缺血再灌注損傷。線粒體動力學也成為心肌缺血再灌注損傷新的治療方向［47］。

Brady等［48］在HL-1細胞系上的研究表明，線粒體動力學改變發(fā)生在心肌缺血再灌注損傷過程中，其中缺血2 h將導致90%的心肌細胞中線粒體產(chǎn)生片段化的現(xiàn)象，而線粒體的這種變化于再灌注5 h后仍十分明顯。通過p38有絲分裂原活化蛋白激酶抑制劑的作用，可以促進片段化線粒體的恢復。這表明p38有絲分裂原活化蛋白激酶在心肌缺血再灌注損傷中可能起到重要作用，也為心肌缺血再灌注損傷的預防提供了新的思路。

Chen等［49］關(guān)于H9c2細胞系的研究顯示，在缺血條件下的心肌細胞內(nèi)，OPA1表達明顯下降，進而導致了線粒體片段化現(xiàn)象的發(fā)生。同時，Ong等［40］在HL-1細胞系上的研究指出，Drp1在線粒體片段化的過程中扮演著重要的角色，并在小鼠心肌梗死模型得到了驗證，但其機制尚不明確。Hom等［50］指出，鈣超載可在新生及成年大鼠的心肌細胞中導致線粒體片段化，同時鈣離子通過活化鈣調(diào)磷酸酶促進了Drp1的去磷酸化，進而也導致了線粒體片段化的發(fā)生［51］。Wang等［52］指出，在心肌缺血再灌注損傷過程中，微小RNA-499表達含量的下降導致了鈣調(diào)磷酸酶的活化，進而促進了Drp1的去磷酸化，引起了線粒體片段化的發(fā)生。同時Qin等［53］發(fā)現(xiàn)，微小RNA-499在心肌缺血再灌注損傷過程中發(fā)生了明顯變化。以上研究表明，Drp1引起的線粒體片段化在心肌缺血再灌注損傷中不容忽視。

2.4 線粒體動力學改變與血管內(nèi)皮細胞改變 在關(guān)于糖尿病的研究中發(fā)現(xiàn)，高血糖導致了大鼠冠狀動脈及視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的線粒體片段化，線粒體活性氧族大量生成，異常的線粒體膜電位降低了氧的消耗，增加了細胞凋亡的傾向［54-55］。同時Makino等［56］研究表明，高血糖誘導產(chǎn)生的線粒體片段化和線粒體功能障礙與OPA1的糖基化修飾相關(guān)。

2.5 線粒體動力學改變與心力衰竭 Chen等［49］關(guān)于大鼠心力衰竭模型的研究中表明，OPA1在心力衰竭組的表達明顯低于對照組，同樣在人類擴張性心肌病及缺血性心肌病樣本中也得到了驗證。而OPA1減少導致的線粒體片段化與心力衰竭發(fā)生之間的相關(guān)性尚無定論。同時，關(guān)于心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，Mfn2及Drp1表達發(fā)生了明顯降低，這也為新型抗心力衰竭治療提供了方向［15］。

3 線粒體動力學與心血管系統(tǒng)保護

線粒體動力學改變與諸多心血管系統(tǒng)生理病理性改變息息相關(guān)，深入探討線粒體動力學在心血管系統(tǒng)中的作用機制為保護心血管系統(tǒng)提供了新的方向［57］。Ong等［40］研究指出，通過對HL-1心肌細胞系進行Mfn1、Mfn2轉(zhuǎn)染及Drp1k38A（Drp1顯性失活突變）轉(zhuǎn)染，可以使心肌細胞中線粒體延長，延遲mPTP的開放，減輕心肌缺血再灌注損傷。Papanicolaou等［58］研究發(fā)現(xiàn)，Mfn2基因缺失的成年小鼠模型中，核周線粒體中度增大、Drp1表達降低、mPTP開放延遲，而在急性心肌缺血再灌注損傷條件下，心肌梗死面積較對照組明顯減小。線粒體分裂抑制劑-1在大鼠心肌缺血再灌注損傷模型中，通過對Drp1的調(diào)節(jié)，可以減輕心肌損傷，減小心肌梗死面積［40，59］。

綜上所述，通過對線粒體動力學與心血管系統(tǒng)疾病的回顧，表明線粒體動力學調(diào)節(jié)將為心血管系統(tǒng)疾病提供新的研究方向、藥物作用靶點及心肌保護方案，為公共健康事業(yè)提供新的思路和策略，具有重要的理論及現(xiàn)實意義。

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The recent developments of mitochondrial dynamics in cardiovascular diseases

YANG Guangxin，WU Zhongkai
（The Second Department of Cardiac Surgery，the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou Guangdong 510080，China）

Mitochondria are dynamic organelles capable of changing their shape by undergoing either fission or fusion.In recent years，the research ofmachinery formitochondrial dynamics has made a great progress.However，the functional role ofmitochondrial dynamics in the cardiovascular diseases remains unclear.This article summarized the developments of mitochondrial dynamics in cardiovascular diseases.

Mitochondrial；Dynamics；Cardiovascular diseases；Developments

·綜 述·

R54；R329.2＋4

A

2095-3097（2014）04-0202-06

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.04.003

510080廣東廣州，中山大學附屬第一醫(yī)院心外二科（楊廣鑫，吳鐘凱）

吳鐘凱，E-mail：wuzhongkai＠hotmail.com管的共同作用［11］。

2014-05-03 本文編輯：徐海琴）