舍他康唑抗炎活性研究進(jìn)展

王愛平

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科，北京 100034)

舍他康唑 (sertaconazole)屬于咪唑類抗真菌藥物，主要通過抑制14-α-去甲基化酶導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜重要組分麥角固醇的生物合成，破壞真菌細(xì)胞的生長和復(fù)制。在高濃度時(shí)，舍他康唑可以直接結(jié)合到細(xì)胞膜非麥角固醇脂類，增加細(xì)胞膜的通透性，從而導(dǎo)致如三磷酸腺苷 (ATP)及其他對真菌存活非常重要的物質(zhì)的大量流失，引起真菌細(xì)胞的死亡。因此，舍他康唑具有抑菌和殺菌活性［1］。舍他康唑抗菌譜廣，對皮膚癬菌、念珠菌、隱球菌、馬拉色菌、曲霉、賽多孢霉和帚霉有抗菌活性，尤其對皮膚癬菌和念珠菌抗菌活性較強(qiáng)。也顯示出一定的抗鏈球菌、葡萄球菌和原蟲 (毛滴蟲)活性［2］。此外，已經(jīng)在體內(nèi)、外和臨床試驗(yàn)中證實(shí)舍他康唑還具有較強(qiáng)的抗炎活性。下面僅就其抗炎活性的最新研究進(jìn)行綜述。

1 抗炎活性

Liebel等［3］對8種抗真菌藥物的抗炎活性進(jìn)行了體內(nèi)外比較研究，藥物包括舍他康唑、酮康唑、咪康唑、氟康唑、butoconazole、terconazole、tioconazole和環(huán)吡酮胺。檢測不同的抗真菌藥物在體外抑制外周血單核細(xì)胞細(xì)胞因子(包括腫瘤壞死因子 α、白介素-2、干擾素 γ、白介素-4和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子)的釋放量。結(jié)果顯示舍他康唑、酮康唑、咪康唑、butoconazole和環(huán)吡酮胺均可抑制活化的人淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子的釋放，舍他康唑的作用最強(qiáng)。采用十四烷酰法波醇醋酸酯(TPA)誘導(dǎo)鼠耳水腫(刺激性皮炎)的研究顯示舍他康唑 (50.7%)、butoconazole(37.9%)和酮康唑 (33.1%)可明顯減輕TPA誘導(dǎo)的水腫反應(yīng)，優(yōu)于安慰劑。運(yùn)用超強(qiáng)辣素(RTX)誘導(dǎo)鼠耳水腫(神經(jīng)性皮炎)的研究顯示舍他康唑(43%)和氟康唑(29%)可明顯減輕RTX誘導(dǎo)的水腫反應(yīng)，優(yōu)于安慰劑。運(yùn)用噁唑酮誘導(dǎo)的鼠耳水腫(接觸致敏)研究顯示舍他康唑 (49.7%)和0.01%氫化可的松 (65.5%)可明顯減輕水腫反應(yīng)，優(yōu)于安慰劑;舍他康唑能明顯抑制細(xì)胞因子的釋放。對P物質(zhì)誘導(dǎo)的鼠瘙癢反應(yīng)研究顯示舍他康唑 (38.7%)能明顯抑制鼠的搔抓反應(yīng)，優(yōu)于安慰劑，與1%氫化可的松 (43.5%)結(jié)果相似。體內(nèi)外的研究提示舍他康唑的抗炎活性較其他抗真菌藥物更強(qiáng)，與氫化可的松相似。

舍他康唑抗炎活性的機(jī)制目前還不清楚。Sur等［4］研究顯示舍他康唑能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，可能通過活化p38-COX-2(環(huán)氧酶-2)-PGE2(前列腺素E2)通路提供抗炎作用。Kaur等［5］研究顯示舍他康唑可以結(jié)合到前列素D2受體1型 (DP1)，通過活化細(xì)胞內(nèi)p38-MAPK(分裂原活化蛋白激酶)旁路，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素D(2)［PGD(2)］，PGD(2)通過抑制肥大細(xì)胞脫顆粒而阻止組胺的釋放提供抗炎和抗瘙癢作用。

2 臨床意義

2.1 皮膚癬菌病

皮膚真菌病常常伴有皮膚炎癥如皮膚刺激、瘙癢和燒灼感［6］。Kircik［7］采用單中心開放研究 2%舍他康唑乳膏每日2次治療足癬 (21例)1周，評(píng)估患者對生活質(zhì)量(quality of life，QOL)、皮膚生活質(zhì)量指數(shù) (Dermatology Life Quality Index，DLQI)和應(yīng)用視覺模擬評(píng)分 (visual analog scale，VAS)瘙癢。結(jié)果顯示治療前患者QOL為8.95，治療1周降為3.38(P＜0.000 1);瘙癢消失率為63.1%(P＜0.000 1);患者滿意率為 71.4%。Borelli等［8］應(yīng)用2%舍他康唑乳膏每日2次治療趾間型足癬4周，瘙癢消失率91.2%，總治愈率88.8%。Weinberg等［9］應(yīng)用2%舍他康唑乳膏每日1次治療趾間型足癬(32例)4周，結(jié)果顯示患者在用藥2周時(shí)瘙癢就明顯改善，在6周時(shí)瘙癢消失率93.8%，治愈率87.5%。提示外用有抗炎活性的抗真菌藥物如2%舍他康唑乳膏治療足癬每日2次或1次的療效相似，瘙癢緩解率高且早，快速消除皮膚炎癥反應(yīng)可以提高患者治療的依從性。

Sharma等［10］采用前瞻性、隨機(jī)、多中心4期臨床研究比較2%舍他康唑乳膏與2%咪康唑乳膏2次/d治療體股癬 (260例)2周。結(jié)果顯示在第1周時(shí)舍他康唑組瘙癢消失率76.3%，咪康唑組為49.2%(P＜0.05);在第2周時(shí)治愈率舍他康唑組為62.3%，咪康唑組為 44.6%(P＜0.05)。Jerajani等［11］采用多中心、隨機(jī)、開放、平行研究比較2%舍他康唑乳膏 (2次/d，療程4周)、1%特比萘芬乳膏(1次/d，療程2周)和1%盧立康唑乳膏(1次/d，療程2周)治療體股癬 (62例)的療效和安全性。結(jié)果顯示瘙癢消失率舍他康唑組為85%，特比萘芬組為54.6%，盧立康唑組為70%，舍他康唑組與特比萘芬組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。臨床有效率舍他康唑組為97.1%，特比萘芬組為91.2%，盧立康唑組為92.9%;真菌清除率均為100%。提示2%舍他康唑乳膏對體股癬瘙癢的改善是優(yōu)于2%咪康唑乳膏、1%特比萘芬乳膏和1%盧立康唑乳膏。

2.2 脂溢性皮炎

研究顯示抗真菌藥物口服或外用治療脂溢性皮炎有效安全，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了2%酮康唑凝膠劑和1%環(huán)吡酮胺香波治療脂溢性皮炎［12-13］。Elewski等［14］采用單中心開放研究評(píng)估了2%舍他康唑乳膏2次/d治療脂溢性皮炎 (20例)4周的療效，有效率為58.8%。

Goldust等［15］采用隨機(jī)雙盲研究比較了2%舍他康唑乳膏與1%克霉唑乳膏2次/d治療中重度面部脂溢性皮炎(128例)4周的療效。第4周時(shí)，舍他康唑組滿意率87.6%，克霉唑組為50%。Lotti等［16］隨機(jī)雙盲研究比較了2%舍他康唑乳膏與2%酮康唑乳膏2次/d治療脂溢性皮炎(132例)4周的療效。在治療前，脂溢性皮炎癥狀體征評(píng)分舍他康唑組78.7%為中度，酮康唑組為75.7%;治療第4周，脂溢性皮炎癥狀體征評(píng)分舍他康唑組80.3%為輕度，酮康唑組為54.5%?；颊邔ι崴颠蚪M滿意率為85%，酮康唑組為48.4%(P=0.006)。說明2%舍他康唑乳膏治療脂溢性皮炎療效優(yōu)于1%克霉唑乳膏和2%酮康唑乳膏，且耐受性好。

Goldust等［17］比較了2%舍他康唑乳膏與1%氫化可的松乳膏2次/d治療脂溢性皮炎(60例)4周的療效。舍他康唑組滿意率為90%，氫化可的松組為83.3%。Goldust等［18］采用隨機(jī)雙盲研究比較了2%舍他康唑乳膏與1%匹美莫司乳膏2次/d治療脂溢性皮炎 (60例)4周的療效。治療前，脂溢性皮炎癥狀體征評(píng)分舍他康唑組80%為中度，匹美莫司組為73.3%。治療第4周，舍他康唑組評(píng)分輕度為83.3%，匹美莫司組為80%?；颊邔ι崴颠蚪M滿意率為90%，匹美莫司組為80%(P=0.006)。提示2%舍他康唑乳膏治療脂溢性皮炎與1%氫化可的松乳膏和1%匹美莫司乳膏療效相似，且耐受性優(yōu)于匹美莫司，提示舍他康唑可以作為非糖皮質(zhì)激素治療脂溢性皮炎的替代品。

2.3 特應(yīng)性皮炎

Saki等［19］采用雙盲雙側(cè)自身對照研究40例輕中度特應(yīng)性皮炎，一側(cè)采用2%舍他康唑乳膏，另一側(cè)采用1%氫化可的松軟膏，2次/d，療程4周。結(jié)果顯示舍他康唑組有效率為62.5%，氫化可的松組為57.5%。在癥狀體征總積分改善方面和患者對于藥物的總體感覺方面舍他康唑組優(yōu)于氫化可的松組 (P=0.023)。提示2%舍他康唑乳膏治療特應(yīng)性皮炎療效與1%氫化可的松軟膏相似，但患者更喜愛乳膏制劑。

2.4 尿布皮炎 (diaper dermatitis)

Bonifaz等［20］采用2%舍他康唑乳膏2次/d治療念珠菌性尿布皮炎 (27例)2周?；颊吣挲g2～22個(gè)月，平均5.7個(gè)月。治療前臨床體征(包括紅斑、鱗屑、浸漬、水腫)評(píng)分平均為7.1，第1周、第2周及停藥后2周分別為3.2、1.2和0.4。治愈率為88.8%，有1例患者用藥后局部紅斑加重(3.7%)，未影響用藥，停藥后紅斑消失。提示2%舍他康唑乳膏治療嬰兒念珠菌性尿布皮炎有效安全。

3 結(jié) 語

舍他康唑具有廣譜抗微生物活性、抗瘙癢活性、抗炎活性，因此，是治療皮膚癬菌病、脂溢性皮炎等疾病的一個(gè)良好選擇。研究顯示2%舍他康唑乳膏治療足癬和體股癬早期就可以緩解瘙癢，療效優(yōu)于咪康唑等抗真菌藥物。初步研究顯示2%舍他康唑乳膏治療嬰兒念珠菌性尿布皮炎有效安全。2%舍他康唑乳膏治療脂溢性皮炎療效優(yōu)于1%克霉唑乳膏和2%酮康唑乳膏，與1%氫化可的松乳膏和1%匹美莫司乳膏療效相似，且耐受性好。2%舍他康唑乳膏治療特應(yīng)性皮炎的療效亦顯示與1%氫化可的松軟膏一樣有效。因此，2%舍他康唑乳膏可以作為外用糖皮質(zhì)激素的替代品用于脂溢性皮炎和特應(yīng)性皮炎的治療。

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