TNF-α，ICAM-1與妊娠期高血壓疾病的研究進(jìn)展

范立葉 牟瑩瑩 馬 莉 孫占波

（濰坊市婦幼保健院，山東 濰坊 261011）

TNF-α，ICAM-1與妊娠期高血壓疾病的研究進(jìn)展

范立葉 牟瑩瑩 馬 莉 孫占波

（濰坊市婦幼保健院，山東 濰坊 261011）

TNF-α；ICAM-1；妊娠期高血壓；研究進(jìn)展

妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorders in pregnancy）是妊娠與高血壓并存的一組疾病，嚴(yán)重影響母嬰健康，是造成孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因。近年來，國內(nèi)外的專家學(xué)者對其病因和發(fā)病機(jī)制提出了許多學(xué)說。主要有免疫學(xué)說，胎盤或滋養(yǎng)葉細(xì)胞缺血學(xué)說，遺傳學(xué)說，血管活性物質(zhì)學(xué)說，鈣平衡失調(diào)學(xué)說，血管內(nèi)皮損傷學(xué)說[1]。各種學(xué)說之間互相聯(lián)系，互相影響，但具體發(fā)病機(jī)制還不十分清楚。本文就TNF-α，ICAM-1兩種細(xì)胞因子與妊娠期高血壓疾病關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）

1975年，Carswell等發(fā)現(xiàn)了一種非糖基化蛋白TNF-α，相對分子質(zhì)量17 kDa，由157個氨基酸殘基組成，主要由單核巨噬細(xì)胞激活后產(chǎn)生。人類的TNF-α基因在6號染色體短臂上（6q21.3），并與HLA基因緊密連鎖。它促進(jìn)炎性反應(yīng)，參與發(fā)熱、抗感染、凝血、休克等多種病理生理過程，并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，引起腫瘤細(xì)胞壞死，是重要的炎性介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)因子。TNF-α的受體均為Ⅰ型跨膜蛋白，有TNFRI和TNFRII兩種。TNFRI廣泛分布于體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞表面，相對分子質(zhì)量為55 kDa，含有426個氨基酸。TNFRII主要表達(dá)于免疫細(xì)胞，相對分子質(zhì)量為75 kDa，含439個氨基酸。TNF-α兩種受體的細(xì)胞外部分有30%同源性，細(xì)胞內(nèi)部分則不同，雖然都是糖蛋白，但它們介導(dǎo)不同的信號途徑。血管內(nèi)皮細(xì)胞表面也表達(dá)TNF-α受體，為其靶細(xì)胞。

TNF-α與正常妊娠：TNF-α主要來源于巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、上皮細(xì)胞等；妊娠婦女，除上述細(xì)胞表達(dá)TNF-α，蛻膜細(xì)胞、絨毛膜細(xì)胞、羊膜細(xì)胞及滋養(yǎng)細(xì)胞等也能產(chǎn)生一部分TNF-α。正常妊娠婦女體內(nèi)維持著較低水平的TNF-α，在妊娠16周的孕婦靜脈血中可以測出，在足月妊娠胎盤絨毛的培養(yǎng)液中也可檢測到有生物活性的TNF-α[2]。生理條件下TNF-α在妊娠的多個環(huán)節(jié)中起到調(diào)節(jié)作用，它可以調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的分化和侵襲性生長，參與正常妊娠的維持。Tosun等[3]發(fā)現(xiàn)TNF-α的兩種受體在絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞均有定位表達(dá)，而孕早期增殖型及侵入型絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞上卻只表達(dá)了TNFRI，TNF-α誘導(dǎo)的滋養(yǎng)葉細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是TNFRI介導(dǎo)的。TNFRI 結(jié)合TNF-α后激活了鞘磷脂的水解，產(chǎn)生第二信號神經(jīng)酞胺，上調(diào)Caspase促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡。胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞富含表皮生長因子受體，可干擾TNF-α的信號傳導(dǎo)而抑制細(xì)胞的凋亡。

TNF-α與妊娠期高血壓疾病：妊娠期高血壓疾病患者體內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞的活性增強(qiáng)，單核-巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α，是血中TNF-α濃度升高的主要原因之一。作為毒性細(xì)胞因子的TNF-α，可能是以下述途徑引起了血管內(nèi)皮功能損傷，參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)病過程：①TNF-α激活了膠原酶、蛋白酶和氧自由基，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡增多，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤障礙，胎盤淺著床而缺血缺氧。同時，缺血缺氧使胎盤釋放更多的TNF-α，加重了子宮螺旋動脈重塑障礙，形成惡性循環(huán)。②誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子，促使白細(xì)胞吸附、穿透內(nèi)皮細(xì)胞，增大內(nèi)皮間隙引起微血管通透性增加，絨毛間質(zhì)水腫。③TNF-α結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞的表面受體，啟動特異蛋白合成機(jī)制，增加血漿纖溶酶原激活抑制因子的生成，降低纖溶活性，促使血栓形成。④刺激蛻膜細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌較多的血栓素（TXA2）等縮血管因子，同時減少舒血管因子如NO、前列環(huán)素（PGI2）的生成，引起小動脈痙攣，升高血壓。Kocyigit等[4]的研究發(fā)現(xiàn)晚孕期子癇前期孕婦血漿中TNF-α明顯升高。Kupferminc等[5]也發(fā)現(xiàn)：妊娠期高血壓疾病患者血漿TNF-α的檢出率及濃度明顯高于正常孕婦，產(chǎn)后迅速下降，在產(chǎn)后20～24 h與對照組相比差異不明顯，且患者羊水中TNF-α水平較血漿中明顯升高，提示：患者血漿及羊水中較高水平的TNF-α，可能是內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管缺血痙攣的關(guān)鍵因素，妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展與TNF-α有關(guān)。Kronborg等[6]也證實TNF-α在胎盤的高表達(dá)可能是子癇前期胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡的重要原因。Serin[7]等學(xué)者采用ELISA法，前瞻性研究了孕婦血漿中的TNF-α水平，也證實子癇前期組與對照組在早孕及中孕期時的表達(dá)水平無明顯差異。子癇前期患者晚孕期血漿TNF-α明顯升高，他發(fā)現(xiàn)TNF-α濃度＞10.13 pg/mL時，妊娠婦女并發(fā)子癇前期的可能性較大，對預(yù)測子癇前期有一定的意義。提示血漿中TNF-α水平在晚孕期監(jiān)測子癇前期發(fā)病較具有特異性，在早孕及中孕期并不能預(yù)測子癇前期的發(fā)生。

2 細(xì)胞間黏附分子-1（intercellularad hesionmolecule-1，ICAM-1）

細(xì)胞間黏附分子最早于1986年Rottelein等在研究淋巴細(xì)胞的黏附時發(fā)現(xiàn)的一種淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA1）的配體，是細(xì)胞間黏附所必需的，克隆號為CD54，屬于免疫球蛋白超級家族中的黏附分子。人類ICAM- 1基因位于19號染色體，包含7個外顯子和6個內(nèi)含子，1個2.4 kD上游區(qū)和1.5 KD非編碼區(qū)。ICAM-1為76～114 kDa的單鏈跨膜糖蛋白，由5個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外區(qū)，疏水的跨膜區(qū)和較短的胞質(zhì)內(nèi)區(qū)組成。胞內(nèi)部分是變異性最強(qiáng)的部分，發(fā)揮細(xì)胞骨架的作用。ICAM它主要在淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞間、細(xì)胞與胞外基質(zhì)間的黏附，還廣泛參與細(xì)胞的生長分化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫反應(yīng)等生理過程。

ICAM-1與正常妊娠：VCAM-1對于維持正常妊娠有重要作用，VCAM-1能誘導(dǎo)和增強(qiáng)合體滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤能力，促使胎盤生長并牢固結(jié)合于子宮壁[8]，有利于母-胎間氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的交換；此外，它還能避免母體對胎兒的排斥，使細(xì)胞與細(xì)胞之間，外周血細(xì)胞與妊娠組織之間處于平衡穩(wěn)態(tài)中。孕晚期ICAM-1可促進(jìn)宮頸成熟與擴(kuò)張，參與分娩的發(fā)動。在非妊娠生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞低表達(dá)VCAM-1。而在正常生理妊娠時，絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的TNF-α可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞在正常范圍內(nèi)增加表面VCAM-1的表達(dá)，所以這種增加并未造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，其機(jī)制尚待探討。Goata G[9]等用ELISA法檢測早孕、中孕及晚孕期正常妊娠婦女的血清sVCAM-1濃度，發(fā)現(xiàn)其血清水平基本保持穩(wěn)定，不隨孕周的增加而改變，妊娠婦女中的血清濃度高于非孕婦女。

ICAM-1與妊娠期高血壓疾?。耗壳把芯空J(rèn)為，妊娠期高血壓疾病發(fā)病的重要原因是血管內(nèi)皮損傷造成的胎盤淺著床和胎盤血管重塑障礙。ICAM-1可介導(dǎo)白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等）與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，并通過下述途徑導(dǎo)致血管功能障礙及組織損傷：①白細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞后，釋放趨化因子等化學(xué)介質(zhì)，吸引其他更多的白細(xì)胞和血小板黏附于內(nèi)皮表面，阻塞血管，引起微循環(huán)障礙，形成缺血、炎癥的惡性循環(huán)。②激活的白細(xì)胞釋放出的氧自由基能滅活內(nèi)皮細(xì)胞衍生的松弛因子，或使松馳因子的基礎(chǔ)分泌減少，引起血管舒張功能的障礙。氧自由基還能氧化修飾低密度脂蛋白使其具有細(xì)胞毒作用，使內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脫落、壞死。內(nèi)皮細(xì)胞單層結(jié)構(gòu)的破壞及內(nèi)皮功能失調(diào)、損傷，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加，導(dǎo)致水腫、蛋白尿等妊娠期高血壓疾病的臨床表現(xiàn)。③增加血栓素的生成，抑制前列環(huán)素的合成，破壞TXA2/PGI2平衡，導(dǎo)致血小板聚集，引起相應(yīng)病理學(xué)變化。Wilczynski等人曾報道妊娠期高血壓疾病患者外周血中ICAM-1存在高表達(dá)。Heimrath等也認(rèn)為，血清中黏附分子升高是妊娠期高血壓疾病的早期征象，黏附分子的增加、白細(xì)胞的活化和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可能是妊娠期高血壓疾病的病因之一。Krauss T等通過檢測血清中sICAM-1的水平及胎盤ICAM-1染色光密度值發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病患者中二者均明顯高于正常孕婦，推測患者血清中sICAM-1可能部分來源于胎盤，其介導(dǎo)的免疫機(jī)制在發(fā)病過程中可能起重要作用。Abe等的研究也發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病患者多數(shù)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞上黏附分子的表達(dá)水平及血清中sICAM-1顯著高于正常妊娠婦女。ICAM-1的異常升高，是妊娠過程中的一個重要危險因素，可以作為預(yù)測妊娠期高血壓疾病的檢測指標(biāo)。

細(xì)胞因子在妊娠期高血壓疾病的發(fā)病中舉足輕重，但細(xì)胞因子作用機(jī)制紛繁復(fù)雜，種類繁多。早期檢測孕婦血清中這些因子的變化，對早期診斷及預(yù)防該病起協(xié)助作用。如果采取有效的治療措施控制這些因子的不平衡表達(dá)，將有可能減緩妊娠期高血壓疾病的病理改變，為該病的診斷和治療開辟更廣闊的前景。

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