腸易激綜合征腦-腸軸機(jī)制的研究進(jìn)展

朱 莉 孫建華

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210046；2.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

腸易激綜合征腦-腸軸機(jī)制的研究進(jìn)展

朱 莉1孫建華2△

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210046；2.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

腸應(yīng)激綜合征 腦-腸互動(dòng) 發(fā)病機(jī)制

腸易激綜合征（IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變和（或）大便性狀異常的功能性腸病，該病缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)改變和生化異常，屬中醫(yī)學(xué)“泄瀉”、“便秘”、“腹痛”范疇［1］，患者癥狀可間歇或持續(xù)發(fā)作。據(jù)2006年公布的“IBS羅馬III診斷標(biāo)準(zhǔn)”該病可分為腹瀉型、便秘型和混合型［1-3］。目前尚無單一學(xué)說可完全解釋IBS具體的病因和發(fā)病機(jī)制，各國(guó)學(xué)者的研究也著眼于多個(gè)方面［2-3］。生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的提出和神經(jīng)胃腸學(xué)的建立與發(fā)展，使腦-腸互動(dòng)機(jī)制在IBS發(fā)病過程中的作用日益受到重視，有越來越多的研究試圖把與IBS發(fā)病相關(guān)的諸因素整合到腦-腸互動(dòng)的框架內(nèi)進(jìn)行研究［4］，這不僅有利于揭示腦-腸互動(dòng)機(jī)制在IBS發(fā)病中的重要意義，還為臨床治療IBS提供了理論依據(jù)。

1 腦-腸軸的概念

胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)控由腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）、椎前神經(jīng)節(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）共同作用完成。腦的各級(jí)中樞和脊髓接受并整合傳入的所有信息，經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)將調(diào)控信息傳送到ENS或直接調(diào)控胃腸效應(yīng)細(xì)胞。這是一個(gè)復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控過程，經(jīng)過這個(gè)調(diào)控作用胃腸道才能適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境的變化，實(shí)現(xiàn)其生理功能。這一連接胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)即腦-腸軸［5］。腦-腸軸雙向信號(hào)傳導(dǎo)在腸道功能調(diào)控中起著重要作用。大腦接收到的聲音、光線、氣味及動(dòng)靜態(tài)轉(zhuǎn)換等刺激信號(hào)影響神經(jīng)反射調(diào)節(jié)和情緒狀態(tài)調(diào)控。這些傳入信息經(jīng)記憶加工、認(rèn)知處理和個(gè)人喜好選擇，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）和腸神經(jīng)系統(tǒng)的回路中整合［6-8］。這些整合信號(hào)可引發(fā)胃腸道出現(xiàn)一系列的生理反應(yīng)如胃腸運(yùn)動(dòng)、腸道分泌性、改變免疫功能和腸道血流量等［2-3］。腦-腸軸任一水平的變化都會(huì)對(duì)感覺、腸動(dòng)力或精神產(chǎn)生變化。

2 腦-腸肽與腦-腸互動(dòng)機(jī)制

胃腸道活動(dòng)的信息傳入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并由中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的相互作用，稱為腦-腸互動(dòng)［4］。參與腦-腸互動(dòng)的因素主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)及認(rèn)知、心理、行為等。腦-腸軸互動(dòng)機(jī)制中負(fù)責(zé)CNS、ENS和胃腸道效應(yīng)細(xì)胞之間的神經(jīng)傳遞的物質(zhì)稱為腦腸肽，腦腸肽是由胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，主要存在于CNS、ENS和胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞中，具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)雙重功能的小分子多肽類，可參與調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺、運(yùn)動(dòng)和分泌，主要包括5-羥色胺（5-HT）、P物質(zhì)（SP）、血管活性腸肽（VIP）、神經(jīng)肽Y（NPY）、降鈣素基因相關(guān)肽（cGRP）和神經(jīng)降壓素等。腦腸肽的作用主要表現(xiàn)在3個(gè)方面：（1）直接與位于腸道感覺神經(jīng)末梢和平滑肌細(xì)胞的相應(yīng)受體作用，調(diào)節(jié)腸道感覺和運(yùn)動(dòng)；（2）作為腸道中起調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)遞質(zhì)；（3）參與CNS對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)過程。5-HT是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的神經(jīng)遞質(zhì)，很多研究表明5-HT與IBS密切相關(guān)，5-HT參與調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、感覺、分泌和吸收等功能，能使IBS患者的內(nèi)臟敏感性增高、胃腸道運(yùn)動(dòng)增加，故IBS患者腹痛、腹瀉和內(nèi)臟感覺異常等表現(xiàn)與5-HT含量關(guān)系緊密，張樹卿等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IBS-D模型大鼠血清中5-HT濃度明顯高于正常組，這也印證了血清中5-HT的含量與腹瀉的關(guān)系。IBS臨床癥狀不盡相同的表現(xiàn)可能與腦腸肽的分布有關(guān)［9］。如不同部位表達(dá)的P物質(zhì)引發(fā)不同的生理反應(yīng)，如腸道神經(jīng)系統(tǒng)中的SP主要通過刺激消化道平滑肌增加胃腸蠕動(dòng)，脊髓背角釋放的SP一方面是痛覺傳遞不可或缺的成分，另一方面還可活化血小板使5-HT釋放，而后者目前已知是IBS的誘因之一；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的SP調(diào)節(jié)感覺、運(yùn)動(dòng)和情緒［10-14］。NPY廣泛分布于哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸道交感神經(jīng)叢中，在情感和應(yīng)激行為中也發(fā)揮重要作用，有研究表明［15］，IBS-D模型組大鼠與正常組對(duì)比，其下丘腦和結(jié)腸組織中NPY mRNA的表達(dá)明顯下調(diào)，表明IBS-D的腹痛癥狀和焦慮情緒與NPY表達(dá)下調(diào)有一定的相關(guān)性。

3 腦-腸軸異常與IBS

胡品津等的研究表明胃腸動(dòng)力與內(nèi)臟感覺異常是IBS病理生理學(xué)的主要特征，而隨著對(duì)神經(jīng)胃腸病學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)IBS諸多發(fā)病因素皆與腦-腸互動(dòng)理論密切相關(guān)，IBS患者的腦-腸軸調(diào)節(jié)異常主要有兩方面內(nèi)容［4］：調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌收縮的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)調(diào)控異常導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力異常；連接胃腸道受體的感覺神經(jīng)調(diào)控異常及位于神經(jīng)傳導(dǎo)末端的中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控異常導(dǎo)致胃腸道敏感性增高，對(duì)腹脹、胃腸收縮和消化道不適等感覺過于敏感［6］。調(diào)節(jié)系統(tǒng)激活依賴于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，目前研究比較多的是ENS與CNS在本病發(fā)病過程中的作用［16］。

3.1 ENS對(duì)胃腸道的調(diào)控 胃腸道活動(dòng)的每一個(gè)環(huán)節(jié)都在神經(jīng)元的調(diào)控之下進(jìn)行，其中腸神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控作用最為重要［17-18］。腸神經(jīng)系統(tǒng)，也稱腸道“小腦”，由腸道肌間神經(jīng)叢及黏膜下神經(jīng)叢組成，其調(diào)控作用（胃腸運(yùn)動(dòng)、腸液分泌及內(nèi)臟分泌）不依賴中樞神經(jīng)系統(tǒng)［17-19］。通常情況下腸道神經(jīng)遞質(zhì)通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，能使胃腸道功能處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)中。ENS也可通過神經(jīng)遞質(zhì)與CNS相聯(lián)系，并可將感覺信息傳入大腦，從而使腸道活動(dòng)受到中樞調(diào)控。ENS內(nèi)還含有多種腦腸肽，它們可以以神經(jīng)遞質(zhì)或胃腸激素的形式發(fā)揮作用，ENS接收信息并激活后，能釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)的多樣性決定了其功能的復(fù)雜性，其主要興奮遞質(zhì)有組胺、SP、5-HT、阿片肽、CGRP、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRP）等，抑制性遞質(zhì)主要有膽囊收縮素（CCK）、VIP、一氧化氮（NO）、去甲腎上腺素（NE）、VIP等，它們能作用于鄰近的黏膜肥大細(xì)胞，使其脫落并釋放多種介質(zhì)（血小板活化因子等），這些介質(zhì)再反作用于ENS，使胃腸道運(yùn)動(dòng)及分泌改變，從而產(chǎn)生胃腸道癥狀［20］。很多研究發(fā)現(xiàn)，在IBS動(dòng)物模型及患者的ENS內(nèi)，一些腦腸肽的含量有變化［9，21］，說明ENS也有可能通過這些腦腸肽參與了腸道功能紊亂的發(fā)生。研究表明，ENS在胃腸黏膜正常生理活動(dòng)中起著非常重要的作用，包括腸黏膜血流、上皮細(xì)胞通透性調(diào)控、消化道細(xì)胞構(gòu)成及細(xì)胞增殖等，而上述因素正是腸道免疫屏障的構(gòu)成部分［19］。Trnblom等研究發(fā)現(xiàn)癥狀嚴(yán)重的IBS患者近端空腸肌間神經(jīng)叢內(nèi)的淋巴細(xì)胞低度浸潤(rùn)，淋巴細(xì)胞聚集于神經(jīng)節(jié)內(nèi)或其周圍，而且有神經(jīng)元變性現(xiàn)象，說明腸肌叢內(nèi)炎癥與神經(jīng)元變性都參與了IBS的發(fā)病［22］。

3.2 CNS對(duì)胃腸道的調(diào)節(jié)作用 CNS對(duì)胃腸道的調(diào)控主要是由腦的各級(jí)中樞和脊髓接收各種信息，經(jīng)過整合后由神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)將信息傳到ENS或直接作用于胃腸道的平滑肌細(xì)胞，以調(diào)整胃腸道各個(gè)平滑肌的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)而共同完成的。隨著現(xiàn)代成像技術(shù)的發(fā)展，正電子斷層掃描（PET）和功能性核磁共振（fMRI）可用于檢測(cè)腦部功能，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)IBS患者的腦部代謝活動(dòng)和內(nèi)臟疼痛的中樞通路與正常人存在差異。應(yīng)用腦PET和fMRI檢查發(fā)現(xiàn)IBS患者部分腦中樞功能狀態(tài)發(fā)生了改變［23-24］。PET腦掃描發(fā)現(xiàn)直腸擴(kuò)張后IBS患者腦血流的圖譜與健康人不同，在丘腦部激活，而前扣帶回處減弱［23］。Mertz等應(yīng)用fMRI掃描發(fā)現(xiàn)IBS患者在接受直腸內(nèi)疼痛刺激時(shí)大腦皮質(zhì)的活化程度較接受直腸內(nèi)非疼痛性刺激時(shí)明顯增高，腦圖像存在著明顯的非活化區(qū)域，而健康志愿者則無明顯差異。這些都可說明CNS在IBS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用［24］。此外，內(nèi)臟高敏感性和精神心理因素對(duì)IBS的影響也可能通過CNS介導(dǎo)，壓力、緊張或一些記憶喚醒會(huì)使痛苦感覺增強(qiáng)，而注意力分散、催眠和情緒放松會(huì)降低感知敏感性［7，10，19］。壓力導(dǎo)致的內(nèi)臟感覺過敏可能是IBS患者內(nèi)臟高敏感性的重要原因。大腦情感運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)（曾稱為邊緣系統(tǒng)及一些副邊緣系統(tǒng)，后者包括中前額頁皮質(zhì)、杏仁孔和下丘腦）通過ANS將情緒變化轉(zhuǎn)換為信號(hào)傳導(dǎo)到胃腸道［8］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胃腸道活動(dòng)變化具有根本的調(diào)控作用。研究表明，對(duì)IBS患者采取心理干預(yù)，可以緩解臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量［25-26］。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF）參與中樞對(duì)精神壓力的調(diào)控，當(dāng)機(jī)體收到刺激后，下丘腦可釋放CRF，進(jìn)而激活下丘腦-垂體-腎上腺軸產(chǎn)生皮質(zhì)醇。釋放的CRF神經(jīng)元可作用與杏仁核、藍(lán)斑和PVN的效應(yīng)神經(jīng)元，后者有喚醒內(nèi)臟感覺的作用，終可致內(nèi)臟痛覺過敏。有研究證實(shí)，內(nèi)臟高敏感大鼠腦干上行通路上CGRP及c-fos表達(dá)有所增加，這說明了IBS的發(fā)病過程中，中樞神經(jīng)可通過c-fos和CGRP形成痛覺過敏，并對(duì)上傳的信號(hào)進(jìn)行調(diào)控［27］。

4 臨床治療干預(yù)

隨著對(duì)IBS的腦-腸軸異常發(fā)病機(jī)制的深入研究，臨床上對(duì)IBS的治療已經(jīng)從針對(duì)腸道癥狀治療為主轉(zhuǎn)向包括針對(duì)心理認(rèn)知行為的調(diào)整腦-腸軸穩(wěn)態(tài)的綜合治療，有分析表明三環(huán)類抗抑郁藥治療IBS有效［28］，張長(zhǎng)春等也認(rèn)為，艾司西酞普蘭單用于治療IBS-C患者可同時(shí)改善腸道癥狀及患者的焦慮、抑郁情緒等情緒，種種結(jié)果均表明IBS患者的腦-腸之間存在一定的聯(lián)系，并且兩者相互影響［29］。

5 小結(jié)

總之，深入了解腦-腸之間的關(guān)系，有利于更好地了解IBS的發(fā)病機(jī)制，為開展新的治療IBS的方法以及探索老藥新用提供理論依據(jù)，亦可為IBS的藥物治療提供新的靶點(diǎn)，在理論和臨床上都具有很重要的意義。

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1004-745X（2014）04-0679-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.04.050

△通信作者

2013-11-05）