裂谷熱的研究新進(jìn)展

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（1.中國(guó)動(dòng)物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心，山東青島 266032；2.天津市北辰區(qū)基層畜牧獸醫(yī)管理站，天津300000）

裂谷熱的研究新進(jìn)展

王華1，吳曉東1，王志亮1，王玉舜2

（1.中國(guó)動(dòng)物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心，山東青島 266032；2.天津市北辰區(qū)基層畜牧獸醫(yī)管理站，天津300000）

在非洲，裂谷熱引起了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生安全和經(jīng)濟(jì)危害的問(wèn)題，并且該病對(duì)世界其他國(guó)家和地區(qū)構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。該病已作為全球優(yōu)先防范的跨境動(dòng)物疫病之一，本文從裂谷熱的流行病學(xué)特點(diǎn)、傳播的風(fēng)險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)理、診斷技術(shù)和疫苗研究等5個(gè)方面概述了其最新研究進(jìn)展，旨在為研究更加有效的方法來(lái)防控裂谷熱病毒的傳播。

裂谷熱病毒；流行病學(xué)；風(fēng)險(xiǎn)；疫苗；公共衛(wèi)生

裂谷熱（Rift Valley fever，RVF）是一種由裂谷熱病毒（Rift Valley fever virus，RVFV）引起的由節(jié)肢動(dòng)物傳播的熱性、急性人畜共患病，主要流行于非洲和阿拉伯半島地區(qū)，目前對(duì)全球其他地區(qū)的動(dòng)物和人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。在非洲，自2006年以后暴發(fā)RVF疫情的國(guó)家有索馬里、肯尼亞、坦桑尼亞、蘇丹、馬約特島、馬達(dá)加斯加、斯威士蘭和南非[2-3]。在RVF感染區(qū)，RVF的流行對(duì)家畜造成重大損失，病毒感染人后，臨床表現(xiàn)為腦炎、視網(wǎng)膜炎（導(dǎo)致失眠）等癥狀，個(gè)別病例表現(xiàn)為出血熱癥狀[4-6]。通過(guò)對(duì)臨床和公共衛(wèi)生的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)對(duì)識(shí)別人感染RVFV早期癥狀具有一定的幫助。目前，沒(méi)有針對(duì)該病治療的特效藥物，因此，快速部署綜合防控措施，對(duì)防控RVF的傳播至關(guān)重要。加強(qiáng)基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究和綜合防控機(jī)制的研究，結(jié)合主動(dòng)監(jiān)測(cè)，有助于我們分析引起RVFV暴發(fā)的因素[7]。

1 流行特點(diǎn)

RVFV具有廣泛的宿主范圍，人、牛、山羊、綿羊、駱駝、水牛、犀牛、蝙蝠、鹿、狗、禽類和蚊蟲(chóng)等都可以感染。在自然界中，RVFV通過(guò)熱帶雨林中的伊蚊經(jīng)卵傳播方式生存。在雨季，有積水的地方使RVFV的蚊卵孵化成蚊子，并且引發(fā)傳播媒介的擴(kuò)大[8]。最近，在非洲東部使用天氣預(yù)報(bào)工具預(yù)測(cè)到了RVFV的暴發(fā)，這種工具作為一個(gè)早期預(yù)警方法[9]。一些綜合性的遠(yuǎn)程流行病學(xué)處理的方法正在開(kāi)發(fā)，通過(guò)實(shí)時(shí)掃描宿主和媒介的遙感數(shù)據(jù)，能清晰預(yù)測(cè)RVF發(fā)生的地區(qū)不同的地形和氣候變化的模式[10]。

2 傳播風(fēng)險(xiǎn)因素

RVF是重要的蟲(chóng)媒病之一，RVF疫情的暴發(fā)常見(jiàn)于溫暖、潮濕的雨季，蚊子（庫(kù)蚊、伊蚊、按蚊）是主要傳播媒介。此外，白蛉、虻等叮咬昆蟲(chóng)也參與了疾病的傳播。RVFV在伊蚊體內(nèi)長(zhǎng)期生存，不僅通過(guò)叮咬方式傳播易感動(dòng)物，也通過(guò)垂直傳播方式經(jīng)新生蚊傳播。另外，動(dòng)物之間通過(guò)吃料、舔、嗅聞和流產(chǎn)的胎兒也能夠增加病毒的傳播幾率。

在疫情高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，老人、男人和郊外活動(dòng)者均對(duì)RVFV的感染風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。與動(dòng)物密切接觸，尤其是處理流產(chǎn)的動(dòng)物，對(duì)人的感染風(fēng)險(xiǎn)性最高[5]，這些主要包括實(shí)驗(yàn)室工作人員、放牧者和臨床獸醫(yī)等經(jīng)常接觸病畜、病料的人群。另外，氣溶膠和昆蟲(chóng)叮咬也可引起感染。

3 發(fā)病機(jī)理

RVFV是一種單股負(fù)鏈RNA病毒，RNA分為L(zhǎng)（大）、M（中）和S（?。┤齻€(gè)片段，RVFV為布尼安病毒科白蛉熱病毒屬[11]。通過(guò)冷凍電子斷層掃描RVFV呈多晶狀，呈T=12正20面體結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)僅知道Uukuniemi 病毒存在，也屬于白蛉病毒屬[12]。2006-2007年從肯尼亞分離的RVFV毒株分析表明現(xiàn)流行的毒株的病毒發(fā)生了多個(gè)基因片段進(jìn)行了重組，與1997-1998年非洲東部暴發(fā)的RVF毒株具有共同的祖先[13]。另外，研究表明RVFV在1998-2006流行期間進(jìn)行不斷的傳播和進(jìn)化。值得關(guān)注的是，在肯尼亞，對(duì)野生動(dòng)物監(jiān)測(cè)也證明了RVF流行期間，許多不同類型的野生動(dòng)物也持續(xù)傳播RVFV[14]，需要研究評(píng)估這些野生動(dòng)在保持RVFV傳播方面是存在高風(fēng)險(xiǎn)的生態(tài)系統(tǒng)。

許多布尼亞病毒包括RVFV，S基因片段編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白稱為NSs蛋白，它作為一個(gè)重要的毒力因子[15]，干擾宿主的轉(zhuǎn)錄和抑制β 干擾素（IFN-β）的生成，從而限制了宿主早期階段的自然免疫并增加了發(fā)病的可能性[16]。NSs蛋白的功能，除了IFN-β的生成外，對(duì)雙鏈RNA依賴的蛋白激酶產(chǎn)生進(jìn)行降低調(diào)節(jié)，這種蛋白質(zhì)主要抑制病毒的轉(zhuǎn)錄，從而影響病毒的復(fù)制[17]。通過(guò)對(duì)蛋白激酶的生成進(jìn)行降低調(diào)節(jié)。盡管缺乏細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，RVFV仍能夠有效地進(jìn)行病毒蛋白的翻譯。蛋白激酶的降低調(diào)節(jié)被證實(shí)是通過(guò)蛋白酶復(fù)合體降低蛋白激酶。另外，一個(gè)毒力蛋白NSm蛋白（RVFV M片段上編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白）通過(guò)感染細(xì)胞已被證明能夠抑制病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

雖然RVFV復(fù)制是在宿主細(xì)胞的胞漿內(nèi)，但是NSs蛋白質(zhì)絲狀結(jié)構(gòu)的形成是在感染細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。最近的一項(xiàng)研究表明SAP30和NSs蛋白在宿主細(xì)胞核有交互作用[16]。RVFV感染后，一個(gè)多蛋白的復(fù)合物含有NSs蛋白、宿主轉(zhuǎn)錄因子、SAP30等，激活或者抑制干擾素轉(zhuǎn)錄，加上其他輔酶因子IFN-β啟動(dòng)，逃避宿主的抗病毒反應(yīng)。有研究表明，NSs蛋白和結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)的周圍著絲粒DNA序列在宿主細(xì)胞內(nèi)存在交互作用[15]。NSs蛋白細(xì)絲的形成（多聚體磷酸化）增強(qiáng)了u異染色質(zhì)的交互作用，導(dǎo)致染色體內(nèi)聚和偏析缺陷，這種結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生也依賴于SAP30蛋白的交互作用。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了以前NSs-SAP30蛋白在RVFV致病性方面的交互作用，可能有助于解釋RVFV感染動(dòng)物導(dǎo)致流產(chǎn)和胎兒畸形的致病機(jī)制。

4 快速診斷

在流行地區(qū)，用臨床和兩種以上實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法對(duì)RVFV進(jìn)行診斷。當(dāng)家畜出現(xiàn)流產(chǎn)癥狀，除了考慮RVFV外，彎曲桿菌病、牛傳染性鼻氣管炎、藍(lán)舌病、布氏桿菌病等引起的癥狀相似。RVFV病毒培養(yǎng)需要在生物安全4級(jí)實(shí)驗(yàn)室，診斷需要在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。常用的分子學(xué)方法如RT-PCR、實(shí)時(shí)熒光RT-PCR都已經(jīng)建立和應(yīng)用，另外，RT-LAMP方法特異性和敏感性方面不亞于熒光RT-PCR方法，在快速檢測(cè)方面起到一定的作用。但是，PCR方法，只能檢測(cè)病毒感染后一周內(nèi)的RVFV。血清學(xué)方面主要是ELISA方法，如檢測(cè)IgM和IgG抗體的試劑盒。試驗(yàn)效果證明商品化ELISA檢測(cè)RVFV抗體技術(shù)已用于臨床診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)因子的研究。

5 疫苗研究

目前，疫苗主要有滅活疫苗、減毒活疫苗、轉(zhuǎn)基因疫苗、病毒DNA疫苗、重組病毒樣顆粒疫苗。每種都有自己的優(yōu)缺點(diǎn)。滅活疫苗雖然安全，但是需要重復(fù)增加劑量。假病毒和病毒樣顆粒疫苗無(wú)感染性，無(wú)法恢復(fù)到病毒的致病性形式，因?yàn)樗鼈儧](méi)有RVFV必要的基因復(fù)制，區(qū)分野生型感染和接種的疫苗，生產(chǎn)費(fèi)用昂貴。減毒活疫苗免疫原性較高，但存在毒力回歸的安全隱患。近來(lái)，運(yùn)用反向遺傳技術(shù)生產(chǎn)的RVFV疫苗具有高效性和穩(wěn)定性?；蚬こ桃呙缑庖甙踩捎谶M(jìn)行特異性動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)有限，免疫的途徑、劑量、毒株的篩選、中和抗體的滴度和測(cè)定有待確定。

6 防控啟示

隨著貿(mào)易全球化和人類活動(dòng)跨地區(qū)活動(dòng)的增加，該病將繼續(xù)威脅全球動(dòng)物和人類的安全。FAO和OIE需要共同幫助發(fā)展中國(guó)家預(yù)防和控制TADs，防控的措施主要包括：傳播媒介的控制，疫苗接種家畜和人類，撲殺感染牲畜，完善牲畜調(diào)運(yùn)規(guī)定，規(guī)范人類活動(dòng)。管理好牲畜養(yǎng)殖區(qū)和居住地人口的安全。當(dāng)宿主感染數(shù)有擴(kuò)大趨勢(shì)有病毒學(xué)癥狀時(shí)，用高效的成蟲(chóng)殺蟲(chóng)劑連續(xù)用10天切斷傳播途徑，消除感染的雌蚊子。殺滅蚊子的幼蟲(chóng)，除了對(duì)后續(xù)的蚊子數(shù)量減少有影響外，不能有效地切斷正在進(jìn)行的RVF廣泛傳播。綜上所述，對(duì)RVF有一個(gè)深入的認(rèn)識(shí)，能夠更好地防控該病，防止傳向其他國(guó)家和地區(qū)。

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The new progress of the research on Rift Valley fever

Wang Hua1， Wu Xiaodong1， Wang Zhiliang1，Wang Yushun2
（1. China animal health and epidemiology center， Shan dong Qingdao 266032；2. Tianjin Beichen District animal husbandry and veterinary station，Tianjin 300000）

RVF is a signif i cant health and economic problem in many areas of Africa， and remains a serious threat to other parts of the world.The disease has been one of a global cross-border animal diseases needing priority prevention. This paper outlines the progress of its latest research in fi ve aspects：epidemiology， the transmission risk factors，pathogenesis， diagnose and vaccine. The purpose is to provide a reference for a better prevention and control of the spread of Rift Valley fever virus.

Rift Valley fever； Rift Valley fever virus； arbovirus infections； viral； vaccines

S855.3

：A

：1005-944X（2014）03-0043-03

農(nóng)業(yè)部農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系（NYCYTX-0305）；MATS（2060302）

王志亮