睡眠剝奪及失眠患者的神經(jīng)功能連接及網(wǎng)絡(luò)

賈燕燕 張紅菊 韓繼祥 張杰文

·綜述·

睡眠剝奪及失眠患者的神經(jīng)功能連接及網(wǎng)絡(luò)

賈燕燕*張紅菊*韓繼祥△張杰文*

睡眠剝奪及失眠 功能磁共振 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò) 功能連接

睡眠是人類正常的生理需求，具有促進(jìn)生長發(fā)育的功能，同時對注意力、記憶力、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能的維持必不可少。睡眠缺乏對人體健康有極其嚴(yán)重的影響[1]，越來越多的研究指出睡眠缺乏是中風(fēng)、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、頭痛、癲癇、疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的危險因素[2]，同時與精神疾病共病。因此正確診斷和治療失眠可以減少上述疾病發(fā)生的風(fēng)險。

功能磁共振是近年來新興的影像手段，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域，尤其是在認(rèn)知心理學(xué)的研究取得了較好的成績。我們回顧功能磁共振在睡眠剝奪及失眠方面的研究，將有助于了解睡眠剝奪及失眠的腦功能連接及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常，為揭示睡眠缺乏的產(chǎn)生及其腦損害提供有力的依據(jù)。

1 睡眠剝奪

睡眠剝奪（sleep deprivation）是研究失眠的一個窗口。睡眠剝奪是指由于自身或者周圍環(huán)境因素引起的睡眠缺失狀態(tài)，可導(dǎo)致短期記憶力減退、注意力分散、警覺力和自知力下降[3]。動物實驗證實睡眠剝奪損害Morris水迷宮位置學(xué)習(xí)、復(fù)雜性壓桿操作訓(xùn)練、恐懼反射等海馬依賴或非海馬依賴的記憶[4]。人體實驗報道完全睡眠剝奪后，受試者陳述性記憶和非陳述性記憶均發(fā)生損害[5]；對情感反應(yīng)有負(fù)面影響[6]。

2 功能磁共振成像技術(shù)

功能磁共振成像能夠提供人體生理和病理生理過程中動態(tài)和功能方面的信息。凡是能反映器官功能狀態(tài)成像的磁共振成像技術(shù)都稱為功能磁共振成像，包括彌散加權(quán)磁共振成像技術(shù)（diffusion weighted imaging,DWI），灌注加權(quán)磁共振成像技術(shù)(perfusion weighted imaging,PWI)，磁共振波譜成像技術(shù)(magnetic resonance spectroscopy,MRS)及血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent functionalmagnetic resonance imaging,BOLD-fMRI)。狹義的功能磁共振即指BOLD-fMRI，其成像原理是基于血流動力學(xué)和腦神經(jīng)元活動間的聯(lián)系：當(dāng)神經(jīng)元興奮時，電活動引起腦血流量及氧耗量增加，兩者增加幅度不等，綜合效應(yīng)為局部血液氧含量增加，去氧血紅蛋白含量相對較低，由于去氧血紅蛋白為順磁性物質(zhì)，以致橫向磁化弛豫時間（T2）縮短。即局部神經(jīng)的興奮引起局部T2加權(quán)像信號增強(qiáng)。該項技術(shù)具有較高的時間、空間分辨率，無創(chuàng)傷，重復(fù)性好，已廣泛用于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域[7-8]。

功能磁共振包括靜息狀態(tài)fMRI和基于任務(wù)的fMRI。靜息狀態(tài)下，大腦也在進(jìn)行非常活躍的自發(fā)性腦神經(jīng)活動；在數(shù)據(jù)采集時受試者保持清醒，不執(zhí)行任何目標(biāo)任務(wù)，即在生理基態(tài)水平發(fā)生的腦活動。由此得到的腦連接和網(wǎng)絡(luò)模式可作為任務(wù)前的基線水平。Raichle等[9]認(rèn)為在靜息狀態(tài)下后扣帶回、前扣帶回腹側(cè)等區(qū)域?qū)δX功能有重要意義，并提出了默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式（defaultmode network），主要包括前額葉皮層、頂葉皮層，還有前扣帶回皮質(zhì)；這些結(jié)構(gòu)與清醒及注意維持和警覺性維持密切相關(guān)[10]。

任務(wù)態(tài)功能磁共振是檢測特定目標(biāo)任務(wù)時腦激活的區(qū)域，反映大腦功能活動狀態(tài)。工作記憶是認(rèn)知形成的基礎(chǔ)，是對信息進(jìn)行短暫的存儲并對其進(jìn)行加工處理的記憶系統(tǒng)，時效性短，可分為信息編碼、保持和提取階段，是進(jìn)行學(xué)習(xí)、推理、語言理解和判斷等復(fù)雜認(rèn)知任務(wù)的基礎(chǔ)[11]。任務(wù)態(tài)功能磁共振可以檢測不同工作任務(wù)激活腦區(qū)，從而為認(rèn)知損害的研究提供相關(guān)證據(jù)。

3 睡眠剝奪及失眠的神經(jīng)功能連接及網(wǎng)絡(luò)

前額葉內(nèi)側(cè)皮層（medial prefrontal cortex,MPFC）是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要組成節(jié)點[12]，以前額葉內(nèi)側(cè)皮層為種子點進(jìn)行正常人靜息態(tài)及任務(wù)態(tài)的功能影像學(xué)研究顯示：在靜息狀態(tài)和工作記憶任務(wù)下，相關(guān)腦區(qū)的激活范圍和激活強(qiáng)度存在差異。靜息狀態(tài)下與前額葉內(nèi)側(cè)皮層相關(guān)性較高的區(qū)域是左側(cè)丘腦、小腦蚓部等，而在工作記憶任務(wù)下后扣帶回和左顳葉內(nèi)側(cè)面與前額葉內(nèi)側(cè)面正相關(guān)性較高，這可能說明作為邊緣系統(tǒng)一部分的丘腦，參與靜息狀態(tài)下自發(fā)心理和情感活動，在工作記憶下，丘腦活動可能有所減弱[13]。對失眠患者及正常睡眠者靜息狀態(tài)下腦局部一致性差異的比較研究顯示：失眠患者存在局部一致性異常的腦區(qū),且多發(fā)生在顳葉、扣帶回等邊緣系統(tǒng)，提示失眠患者這部分腦區(qū)可能存在功能障礙或損傷，亦可能是是失眠患者情感活動異常的原因之一[14]。

工作記憶是一種對信息進(jìn)行暫時加工和貯存的能量有限的記憶系統(tǒng)，在許多復(fù)雜的認(rèn)知活動中起重要作用。在對正常人工作記憶不同組成成分的研究中顯示：編碼期激活腦區(qū)主要集中為左側(cè)運動前區(qū)（Brodmann 8）,左側(cè)枕中回（Brodmann 19），左側(cè)頂下小葉等，維持期激活雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮層（Brodmann 9），雙側(cè)運動前區(qū)（Brodmann 6/8）等，提取期激活腦區(qū)為左側(cè)前額葉前額葉背外側(cè)皮層、雙側(cè)運動前區(qū)，左側(cè)輔助運動區(qū)等[15]，而且，隨著任務(wù)負(fù)荷的增加，腦激活區(qū)域呈左偏、集中趨勢。在研究睡眠剝奪對默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)影響的實驗中,以前、后扣帶回為種子點研究發(fā)現(xiàn)：正常睡眠者前、后扣帶回皮質(zhì)、頂葉皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)功能連接較強(qiáng)，認(rèn)為上述腦區(qū)與機(jī)體警覺性和注意力的維持密切相關(guān)。睡眠剝奪任務(wù)態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)：睡眠剝奪時間與前扣帶回激活的下降呈正相關(guān)，認(rèn)為前扣帶回對注意、行為抑制等功能活動發(fā)揮著重要作用[16]；也有研究報告了不同的結(jié)果：睡眠剝奪后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接增強(qiáng)，認(rèn)為可能是因為睡眠剝奪機(jī)體為維持清醒狀態(tài)而導(dǎo)致的結(jié)果，即默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接增強(qiáng)；不同的研究結(jié)果可能與睡眠剝奪時間的不同有關(guān)，但清醒狀態(tài)的維持很大程度上依賴于丘腦等皮層下區(qū)域。

數(shù)字工作記憶是工作記憶的一種。樊雙義等應(yīng)用組塊設(shè)計研究健康男性48 h睡眠剝奪狀況下數(shù)字工作記憶的功能磁共振改變，結(jié)果顯示：盡管長時間睡眠剝奪后患者出現(xiàn)疲乏、無力等不適感，但在特定實驗條件下仍可集中注意力，相對簡單短期注意力仍保留，復(fù)雜記憶在一定程度上受損。與睡眠剝奪前數(shù)字工作記憶的激活區(qū)域相比較，48 h睡眠剝奪后參與數(shù)字工作記憶的腦區(qū)有所改變：編碼期左側(cè)海馬旁回、顳上回、島葉和額葉激活程度下降；維持期左側(cè)顳上回、顳中回、海馬旁回、杏仁核、豆?fàn)詈恕⑶鹉X、雙側(cè)扣帶回等腦區(qū)激活減弱；提取期雙側(cè)海馬、右側(cè)杏仁核、右頂上小葉，左側(cè)楔前葉和丘腦激活減弱[17]。該項研究間接說明數(shù)字處理在優(yōu)勢半球進(jìn)行，以上腦區(qū)均可影響數(shù)字工作記憶，睡眠剝奪后其功能連接發(fā)生改變，使數(shù)字工作記憶受損。

快速眼動（rapid eyemovement，REM）睡眠與情感有關(guān)，REM睡眠相大腦情感環(huán)路選擇性激活，包括杏仁復(fù)合體（amygdaloid comp lex），前扣帶回(anterior cingulate)，眶額葉皮質(zhì)(orbital frontal cortices，OFC)等區(qū)域[18]。動物研究顯示快速眼動相睡眠剝奪對情感有顯著影響[19]；認(rèn)為REM睡眠有助于適當(dāng)重塑與情緒相關(guān)的神經(jīng)元興奮性，這種神經(jīng)元的興奮對于潛在危險的估計和情感的自我控制至關(guān)重要，尤其是危險性刺激，當(dāng)睡眠剝奪導(dǎo)致此種修復(fù)無法實現(xiàn)時，該環(huán)路情感反應(yīng)增強(qiáng)。Marie-Pierre等[20]關(guān)于睡眠剝奪和食物刺激反應(yīng)的研究顯示：食物刺激可以引起正常睡眠者眶額葉皮質(zhì)激活增加；連續(xù)6 d睡眠剝奪48 h的受試者，食物刺激時，其眶額葉皮質(zhì)、島葉、丘腦、楔前葉、扣帶回和緣上回等區(qū)域激活強(qiáng)度及范圍增大，前額葉皮層、豆?fàn)詈?、殼核和伏核也有所激活；這些區(qū)域與情感控制、決策和認(rèn)知相關(guān)，說明睡眠缺乏改變了神經(jīng)元活動，對食物刺激更加敏感，同時有更多與記憶和認(rèn)知有關(guān)的神經(jīng)元參與到覓食相關(guān)的復(fù)雜行為中。Liu C等[21]研究結(jié)果顯示并非所有大腦區(qū)域灰質(zhì)體積在睡眠剝奪后都有所減少。睡眠剝奪后視覺警惕性下降，而且這種下降與丘腦區(qū)域灰質(zhì)體積的減少具有明顯相關(guān)性。

通過回顧睡眠剝奪及失眠患者的功能磁共振研究，發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪及失眠患者注意力下降，警覺性下降，記憶力相關(guān)腦區(qū)激活下降，說明睡眠剝奪及失眠損害了上述腦區(qū)的功能連接及網(wǎng)絡(luò)，而其他腦區(qū)過度激活、網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)可能與維持清醒相關(guān)。通過對睡眠剝奪及失眠患者工作記憶的研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能連接改變；尋找工作記憶不同階段腦區(qū)異常連接，為明確失眠患者的發(fā)病機(jī)制及其認(rèn)知損害的病理機(jī)制，以及研發(fā)失眠治療手段提供理論依據(jù)。

[1] van Enkhuizen J,Acheson D,Risbrough V,etal.Sleep deprivation impairs performance in the 5-choice continuous performance test:Similarities between humans and mice[J].Behav Brain Res,2013,261C:40-48.

[2] Palma JA,Urrestarazu E,Iriarte J.Sleep loss as risk factor for neurologic disorders:a review[J].Sleep Med,2013,14(3): 229-236.

[3] Durmer JS,Dinges DF.Neurocognitive consequences of sleep deprivation[J].Semin Neurol,2005,25(1):117-129.

[4] Jackson ML,Gunzelmann G,Whitney P,et al.Deconstructing and reconstructing cognitive performance in sleep deprivation[J]. Sleep Med Rev,2013,17(3):215-225.

[5] Holland P,Lewis PA.Emotionalmemory:selective enhancement by sleep[J].Curr Biol,2007,17(5):R179-181.

[6] Franzen PL,Siegle GJ,Buysse DJ.Relationships between affect, vigilance,and sleepiness following sleep deprivation[J].J Sleep Res,2008,17(1):34-41.

[7] Lutcke H,FrahmJ.Lateralized anterior cingulate function duringerror processing and conflictmonitoring as revealed by high-resolution fMRI[J].Cereb Cortex,2008,18(3):508-515.

[8] Han PY,KimJH,Kang HI,etal.Is transcranial doppler ultrasonography old-fashioned?:one institutional validity study[J].JKorean Neurosurg Soc,2008,44(2):63-66.

[9] Raichle ME,MacLeod AM,Snyder AZ,et al.A defaultmode of brain function[J].Proc Natl Acad SciUSA,2001,98(2):676-682.

[10] Jhun BH,Rampal AL,Liu H,et al.Effects of insulin on steady state kinetics of GLUT4 subcellular distribution in rat adipocytes.Evidence of constitutive GLUT4 recycling[J].JBiol Chem, 1992,267(25):17710-17715.

[11] Ogawa S,Lee TM,Nayak AS,et al.Oxygenation-sensitive contrast inmagnetic resonance image of rodentbrain athighmagnetic fields[J].Magn Reson Med,1990,14(1):68-78.

[12] Fransson P.Spontaneous low-frequency BOLD signal fluctuations:an fMRI investigation of the resting-state defaultmode of brain function hypothesis[J].HumBrain Mapp,2005,26(1): 15-29.

[13] 張敬,任華,張權(quán),等.正常人工作記憶任務(wù)和靜息狀態(tài)下前額葉皮層內(nèi)側(cè)面的功能連接分析[J].臨床放射學(xué)雜志,2009, 28(9):1197-1201.

[14] 梁敏杰,周全,楊曉玲,等.原發(fā)性失眠患者基于局部一致性的靜息態(tài)腦功能改變研究[J].臨床放射學(xué)雜志,2014,33 (001):10-14.

[15] 楊桂芬,張權(quán),張云亭,等.正常人工作記憶不同認(rèn)知成分的fMRI研究[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2009,19(11):1361-1365.

[16] Carter CS,van Veen V.Anterior cingulate cortex and conflict detection:an update of theory and data[J].Cogn Affect Behav Neurosci,2007,7(4):367-379.

[17] 樊雙義,李志方,孫彬彬,等.睡眠剝奪影響數(shù)字記憶的功能磁共振成像研究[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2013,13(5): 405-410.

[18] Rosales-Lagarde A,Armony JL,Del Rio-Portilla Y,et al.Enhanced emotional reactivity after selective REMsleep deprivation in humans:an fMRIstudy[J].Front Behav Neurosci,2012,6: 25.

[19] Martinez-Gonzalez D,Obermeyer W,Fahy JL,et al.REMsleep deprivation induces changes in coping responses that are not reversed by amphetamine[J].Sleep,2004,27(4):609-617.

[20] BenedictC,Brooks SJ,O'Daly OG,etal.Acute sleep deprivation enhances the brain's response to hedonic food stimuli:an fMRI study[J].JClin EndocrinolMetab,2012,97(3):E443-447.

[21] Liu C,Kong XZ,Liu X,et al.Long-termtotal sleep deprivation reduces thalamic graymatter volume in healthy men[J].Neuroreport,2013.

R338.63

A

2014-01-13）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.11.014

* 河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（鄭州450000）

△ 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院