氟西汀對(duì)2型糖尿病合并急性腦梗死患者血糖的影響☆

何奕濤 蔡智立 楊焱 曾思琳 陳思言 唐冰杉 姜昕 郭毅

氟西汀對(duì)2型糖尿病合并急性腦梗死患者血糖的影響☆

何奕濤*蔡智立*楊焱*曾思琳*陳思言*唐冰杉*姜昕**郭毅*

目的 評(píng)價(jià)氟西汀對(duì)2型糖尿病合并急性腦梗死患者血糖的影響。方法本研究共連續(xù)收集有效病例224例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組接受氟西?。?0mg/d）及腦梗死二級(jí)預(yù)防常規(guī)治療，對(duì)照組接受腦梗死二級(jí)預(yù)防常規(guī)治療，其中對(duì)照組100例，治療組124例，隨訪期為3個(gè)月；比較兩組患者治療前后的空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平及漢密爾頓抑郁量表（Hamiton depression scale，HAMD）評(píng)分，同時(shí)評(píng)估治療前后FPG、HbA1c改善程度與HAMD評(píng)分改善程度的相關(guān)性。結(jié)果兩組患者年齡，治療前FBG、HbA1c、HAMD評(píng)分比較未見(jiàn)顯著差異；兩組患者治療后3個(gè)月時(shí)FBG水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療組患者治療后3個(gè)月時(shí)HbA1c水平及HAMD評(píng)分顯著低于對(duì)照組患者（7.14± 1.12 vs.7.71±1.72，P=0.036；4.00 vs.5.50，P=0.046）；所有入選患者治療前后HAMD評(píng)分降低程度與FBG及HbA1c水平改善程度未見(jiàn)顯著相關(guān)（r=0.093，P=0.332；r=0.112，P=0.242）。結(jié)論對(duì)于2型糖尿病合并急性腦梗死患者，氟西汀治療可改善患者的血糖控制，且其對(duì)血糖的改善作用與其對(duì)抑郁情緒的影響并無(wú)顯著相關(guān)性。

氟西汀 糖尿病 腦梗死 抑郁

腦梗死是影響人類(lèi)健康的嚴(yán)重疾病，致死率及致殘率高[1]；而2型糖尿病是腦梗死常見(jiàn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，且有研究表明，血糖控制與腦梗死的預(yù)后顯著相關(guān)[3-4]，故積極控制血糖在2型糖尿病合并急性腦梗死患者的治療中非常重要。氟西汀作為臨床上常用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），不僅可改善卒中后抑郁癥狀，且已有研究提示其可改善伴有或不伴有抑郁狀態(tài)的急性腦梗死患者的遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[5]，同時(shí)也有基礎(chǔ)研究證實(shí)其可促進(jìn)海馬神經(jīng)干細(xì)胞的存活及增殖[6]。但目前針對(duì)氟西汀是否可改善2型糖尿病合并腦梗死患者的血糖控制仍缺乏較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究擬通過(guò)將氟西汀應(yīng)用于2型糖尿病合并急性腦梗死患者，探討氟西汀對(duì)血糖控制的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象該研究經(jīng)深圳市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型標(biāo)準(zhǔn)[8]；③年齡18～80歲；④首次發(fā)生急性腦梗死的患者，入選時(shí)在起病2周以內(nèi)，并經(jīng)頭顱CT掃描排除出血性卒中；⑤患者或患者家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①昏迷患者；②本次卒中前已因神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在神經(jīng)功能缺損的患者；③本次卒中前3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗抑郁藥或卒中前2周內(nèi)服用過(guò)苯二氮卓類(lèi)藥物的患者；④漢密爾頓抑郁量表（24項(xiàng)版本）評(píng)分＞35，考慮存在嚴(yán)重的卒中后抑郁狀態(tài)或存在自殺傾向，必須接受抗抑郁治療的患者；⑤存在有嚴(yán)重心臟病、心功能不全、肝功能障礙、腎功能不全，呼吸衰竭、惡性腫瘤等預(yù)計(jì)不能完成隨訪者，⑥有活動(dòng)性消化性潰瘍，嚴(yán)重影響藥物吸收的胃腸疾患者；⑦過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者；⑧合并嚴(yán)重的言語(yǔ)功能障礙不能配合檢查者；⑨精神病患者；⑩妊娠或哺乳期婦女；?3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者；?患者或家屬拒絕參加臨床試驗(yàn)者；?存在糖尿病足、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷、糖尿病腎病等糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組 所有連續(xù)納入的患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，治療組接受氟西汀（20mg/d）及腦梗死二級(jí)預(yù)防常規(guī)治療，對(duì)照組接受腦梗死二級(jí)預(yù)防常規(guī)治療。研究所用氟西汀分散片為美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn)，治療組氟西汀治療療程為3個(gè)月。所有入選患者均根據(jù)具體實(shí)際情況按中國(guó)腦血管病治療指南要求接受腦梗死二級(jí)預(yù)防常規(guī)治療（包括抗血小板、降脂、降壓、降糖、健康宣教、康復(fù)理療等治療）；在糖尿病治療方面，所有入選患者均進(jìn)行相同糖尿病衛(wèi)生知識(shí)宣教及心理咨詢，并根據(jù)病情接受藥物，包括胰島素（甘精胰島素）或口服降糖藥（阿卡波糖或二甲雙胍）。

1.2.2 觀察指標(biāo) 所有患者入選后2 d內(nèi)，并且治療組患者在加用氟西汀治療前，均于清晨8:00時(shí)空腹抽取靜脈血，分別送檢FBG、HbA1c，所有入選患者均于納入時(shí)由具備精神量表評(píng)估資質(zhì)的專(zhuān)業(yè)醫(yī)師完善HAMD（24項(xiàng)版本）評(píng)分，上述指標(biāo)均于治療滿3個(gè)月時(shí)復(fù)查。比較兩組患者治療前后的FPG、HbA1c水平及HAMD評(píng)分，同時(shí)評(píng)估治療前后FPG、HbA1c改善程度與HAMD評(píng)分改善程度的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或率描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson直線相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較本研究于2011年1月至2013年12月間共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者235例，根據(jù)隨機(jī)化原則分為對(duì)照組105例，失訪5例，治療組130例，共失訪6例，失訪率為4.68%。剔除失訪病例，本研究最終共收集有效病例224例，其中對(duì)照組100例，平均年齡（63.18±10.60）歲，治療組124例，平均年齡（62.95±9.53）歲，兩組患者年齡相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.095）；對(duì)照組患者有32例（32%）使用胰島素治療，治療組患者有46例（38.3%），兩組患者使用胰島素的比例相比無(wú)顯著差異（P=0.328）；兩組患者治療前FBG、HbA1c、HAMD評(píng)分比較未見(jiàn)顯著差異，見(jiàn)表1。

2.2 治療后比較兩組患者治療后3個(gè)月時(shí)FBG水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.069）；治療組患者治療后3個(gè)月時(shí)HbA1c水平及HAMD評(píng)分均顯著低于對(duì)照組患者（P=0.036，P=0.046）（見(jiàn)表2）。

2.3 HAMD評(píng)分與FBG及HbA1c水平改善程度的相關(guān)性所有入選患者治療前后HAMD評(píng)分降低程度與FBG水平改善程度未見(jiàn)顯著相關(guān)（r= 0.093，P=0.332），HAMD評(píng)分降低程度與HbA1c水平改善程度未見(jiàn)顯著相關(guān)（r=-0.112，P=0.242）。

3 討論

表1 兩組患者基線資料

表2 兩組患者治療3個(gè)月

本研究結(jié)果表明，氟西汀治療不僅可改善2型糖尿病合并急性腦梗死患者3個(gè)月時(shí)的抑郁狀態(tài)，而且還可使患者的HbA1c水平顯著降低，從而提示氟西汀還有改善急性腦梗死患者血糖控制的作用。Paile-Hyvarinen M等研究指出，同為SSRIs之一的帕羅西汀與安慰劑治療女性抑郁癥患者，治療組HbA1c水平顯著下降，而對(duì)照組無(wú)顯著變化[9]；Ghaeli P等[10]研究了氟西汀治療可使抑郁癥患者8周后復(fù)查FBG較基線水平顯著下降；Ye Z等[11]在總結(jié)了5個(gè)關(guān)于氟西汀應(yīng)用于2型糖尿病患者的臨床隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究（隨訪期為2至12個(gè)月）的薈萃分析中指出，相比安慰劑，氟西汀治療可以使2型糖尿病患者的終點(diǎn)FBG水平多降低1.41mmol/L（95%CI0.19～2.64，P=0.02)。以上國(guó)外研究結(jié)果與本研究一樣提示了，氟西汀或其他SSRIs可以輔助血糖的控制。但是在本研究中，兩組患者治療3個(gè)月時(shí)的FBG水平并未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有國(guó)外專(zhuān)家提出，HbA1c作為反映過(guò)去2至3個(gè)月內(nèi)血糖水平指標(biāo)，歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)、世界衛(wèi)生組織和世界多個(gè)國(guó)家權(quán)威專(zhuān)家均推薦其作為診斷糖尿病及監(jiān)測(cè)治療效果的標(biāo)準(zhǔn)，而空腹血糖、餐后2 h血糖有時(shí)容易受藥物、飲食、情緒等多種因素影響，反映的只是瞬間血糖狀態(tài)，對(duì)糖尿病治療效果評(píng)價(jià)有著很大的局限性[12]，故筆者認(rèn)為，在本研究中復(fù)查FBG時(shí)不除外存在上述因素的干擾而導(dǎo)致其與HbA1c水平并不平行，可能需要進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量及完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)減少這些因素的干擾，但通過(guò)HbA1c所得出的結(jié)論應(yīng)更為可靠。

同時(shí)與既往類(lèi)似研究不同的是，大多數(shù)研究者設(shè)定的氟西汀治療組的納入人群往往是伴有抑郁癥的患者，而本研究將氟西汀應(yīng)用于伴有或不伴有抑郁癥的2型糖尿病合并急性腦梗死患者，提示氟西汀輔助血糖的控制有可能并非單純基于對(duì)抑郁情緒的改善。既往許多研究指出，抑郁情緒會(huì)使糖尿病患者處于應(yīng)激狀態(tài)而不利于血糖的控制[13-14]，同時(shí)抑郁情緒可使患者的自我管理能力差，也不利于糖尿病治療[13]，故推測(cè)氟西汀等SSRIs可能是通過(guò)改善抑郁情緒而協(xié)助血糖的控制。但本研究中，入選患者治療前后HAMD評(píng)分改善與FBG及HbA1c水平改善未見(jiàn)顯著相關(guān)，從而提示氟西汀有可能通過(guò)其他靶點(diǎn)來(lái)改善血糖控制。在本研究中，納入人群是2型糖尿病合并急性腦梗死的患者，而海馬和顳葉中有胰島素受體分布，腦梗死后海馬結(jié)構(gòu)損害或因神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)破壞導(dǎo)致的海馬功能改變能影響血糖及胰島素的穩(wěn)態(tài)，有研究證實(shí)SSRIs能促進(jìn)海馬齒狀回神經(jīng)元的增殖和神經(jīng)發(fā)生[16]，故提示氟西汀可能通過(guò)促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生來(lái)協(xié)助急性腦梗死患者的血糖控制。另外，Briscoe VJ等[17]研究指出，氟西汀可能通過(guò)改善植物神經(jīng)系統(tǒng)功能而導(dǎo)致血糖降低；Pan Y等[18]也研究提出，糖耐量異常者下丘腦皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF）系統(tǒng)與胰島素間的信號(hào)傳導(dǎo)受損，而氟西汀可通過(guò)作用于CRF系統(tǒng)而發(fā)揮其潛在的預(yù)防和治療糖尿病的作用；Chang HH等[19]研究提示使用氟西汀治療（6周）可使患者胰腺β細(xì)胞分泌功能顯著提高。以上研究與本研究的根本觀點(diǎn)都一致表明，氟西汀可改善血糖控制，且并非通過(guò)其調(diào)節(jié)抑郁情緒的作用，而是通過(guò)其他的靶點(diǎn)機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)。

綜上所述，對(duì)于2型糖尿病合并急性腦梗死患者，使用氟西汀治療可通過(guò)調(diào)節(jié)植物神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、海馬神經(jīng)發(fā)生等可能機(jī)制改善患者的血糖控制，且其對(duì)血糖的影響并不依賴(lài)于對(duì)抑郁情緒的改善。作為影響神經(jīng)遞質(zhì)的藥物，氟西汀基于何種機(jī)制到達(dá)協(xié)助血糖控制的作用仍需要在更多嚴(yán)密的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究中加以論證。本研究也存在不足之處，如樣本量仍有待擴(kuò)大，未設(shè)立安慰劑對(duì)照，對(duì)患者的能量消耗、攝食等影響因素控制仍未能做到嚴(yán)格一致等，有待在下一步的研究工作中進(jìn)一步完善。

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R743.3

A

2014-05-29）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.11.011

☆ 廣東省科技項(xiàng)目（編號(hào)：2011B031800130）；深圳市重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：201101020）；深圳市科技研發(fā)基金項(xiàng)目（編號(hào)：JCYJ20130402092234373）

** 深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院）神經(jīng)內(nèi)科（深圳518020）

△ 深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院）老年病科