藥物不良反應的流行病學和發(fā)病機制研究進展

吳超 劉鐵軍 晉紅中

·綜述·

藥物不良反應的流行病學和發(fā)病機制研究進展

吳超 劉鐵軍 晉紅中

按照WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定,藥物不良反應(adverse drug reactions,ADR)指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應,約占所有住院原因的3%～6%[1]。藥疹也稱藥物性皮炎,即皮膚藥物不良反應(cutaneous adverse drug reactions,cADR),指藥物進入人體后引起的皮膚和黏膜反應,是臨床上最常見的藥物不良反應。普通藥疹包括發(fā)疹型、蕁麻疹型、固定型等類型。重型藥疹即嚴重皮膚不良反應(severe cutaneous adverse reactions,SCAR),指皮損廣泛、伴有系統(tǒng)損害的皮膚藥物不良反應,包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、藥物超敏綜合征(DHS)、伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS),最近急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿疤病(AGEP)也被歸于SCAR之列[2]。

一、流行病學

藥物不良反應和藥疹的流行病學國內(nèi)外各項研究結(jié)果不盡相同,甚至差異較大,主要原因包括以下幾點。首先,大部分流行病學研究的對象僅局限于某一特定人群;其次,對于SCAR的定義及范疇也在隨時間而變化,故發(fā)病率在各個時期的研究結(jié)果會有所差異。另外,絕大多數(shù)病例中關(guān)于藥物使用和不良反應的關(guān)系都是通過采集臨床病史得來,缺乏體內(nèi)和體外藥敏檢測試驗來確證,因此影響了流行病學研究的準確性。

1.基于住院患者的研究:關(guān)于ADR及cADR的發(fā)病率、患病率、死亡率的前瞻性研究很少。2002年新加坡的一項對90 910例住院患者的前瞻性研究顯示[1],住院患者ADR發(fā)病率為4.2/1 000,死亡率為0.09/1 000,其中cADR是最常見的表現(xiàn)(95.7%),30%出現(xiàn)系統(tǒng)癥狀,而出現(xiàn)SCAR(SJS、TEN、紅皮病)者占5.2%;最常見的致敏藥物是抗生素和抗癲癇藥(共占75%)。2003年在法國的一家醫(yī)院進行了一項為期6個月的前瞻性研究,關(guān)注系統(tǒng)用藥cADR發(fā)生率[1],結(jié)果顯示,住院患者中cADR的總發(fā)生率為3.6/1 000,其中57%表現(xiàn)為發(fā)疹型藥疹,8%紅皮病,2%SJS/TEN;21%與使用β內(nèi)酰胺類抗生素有關(guān);其發(fā)生與人免疫缺陷病毒(HIV)感染(19%)、結(jié)締組織病(10%)、病毒性或自身免疫性肝炎(12%)關(guān)系最大;這些患者中三分之一既往有藥物過敏史。2006年墨西哥一項為期10個月的住院患者cADR前瞻性研究[1]顯示,住院患者中cADR的患病率是7/1 000,SCAR的死亡率是16.6%;cADR的危險因素包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(14.6%)、HIV感染(7.3%)、非霍奇金淋巴瘤(7.3%)。一項基于兒童和成人ADR的前瞻性研究顯示,住院兒童的ADR總體發(fā)病率是10.9%,門診兒童為1.5%,而因為ADR所致的住院率是2.1%[3]。美國的一項10年內(nèi)1 087例ADR兒童患者的回顧性隊列研究顯示,24%由藥物過敏反應所致,最常見的藥物是苯妥英鈉和卡馬西平;而抗生素是引起ADR的最常見藥物(33%),其次是鎮(zhèn)痛藥(12%)和抗驚厥藥(11%);共2例兒童死亡,但都與藥物過敏無明確關(guān)系[1]。

2.基于門診患者的研究:一項大型前瞻性、描述性、交叉橫斷面研究[4]納入首次因過敏性疾病就診的成人患者4 991例。其中732例患者過敏前有可能的服藥史,這732例患者中26.6%被診斷為藥物過敏,75%僅有皮膚癥狀,0.75%發(fā)生SJS;藥物過敏者中由抗生素引起者占47%,其中73%由阿莫西林導致;29%由非甾體抗炎藥(NSAID)引起,10%由吡唑酮類藥物引起。

3.基于急診患者的研究:急診科數(shù)據(jù)通常用于研究嚴重類型過敏反應的發(fā)病率、患病率。美國傷亡-藥物不良反應電子監(jiān)測系統(tǒng)(NEISS-CADES)[5]的數(shù)據(jù)顯示,美國2004—2005年因發(fā)生ADR而就診于急診科者占2.4/1 000,其中藥物過敏者占33.5%,11.3%需要住院治療。Cohen等[6]隨后報道該系統(tǒng)內(nèi)小于18周歲的兒童患者因ADR而就診于急診者占2/1 000,其中藥物過敏者占35%,最常見過敏藥物是抗生素(60.8%),無死亡病例報道。意大利Novaran醫(yī)院急診科的一項回顧性研究示,165 120例急診患者中6 107例發(fā)生過敏反應,其中7.5%的成人和6.1%的兒童發(fā)生藥物過敏[7]。

4.對SCAR的研究:國外研究報道,SJS/TEN的發(fā)病率是(1.4～6)/1 000 000[8-10]。預期死亡率SJS為10%,SIS/TEN重疊為30%,TEN為50%[11]。大多數(shù)研究顯示,SCAR的潛伏期(從服用到出現(xiàn)過敏反應)在4周內(nèi),但不同藥物之間有差異?？梢餝CAR的“高?！彼幬锇ɑ前芳走?、卡馬西平、別嘌醇、苯妥英鈉、苯巴比妥、NSAID。使用8周內(nèi)未出現(xiàn)癥狀者則過敏風險很小[1]。AGEP最近才被納入SCAR之列,可引起AGEP的藥物與引起SJS/TEN的藥物差異較大,包括喹諾酮類、羥氯喹、地爾硫卓[12]等,最近還有報道治療類風濕關(guān)節(jié)炎的生物制劑Tocilizumab[13]及抗腫瘤藥厄洛替尼[14]引起AGEP。發(fā)生AGEP的潛伏期總體短于SJS/TEN,多數(shù)于首次服藥后1～11 d發(fā)生。國內(nèi)報道的SCAR的發(fā)生率相對較低。Li和Ma[15]對北京市海淀區(qū)SCAR(包括SJS、TEN、剝脫性皮炎、DRESS)發(fā)生率的回顧性研究顯示,住院患者SCAR、SJS、剝脫性皮炎、TEN、DRESS的患病率分別是 0.32/1 000、0.15/1 000、0.10/1 000、0.04/1 000、0.07/1 000。北京市海淀區(qū)SCAR的報告年發(fā)病率≥1.8/1 000 000,剝脫性皮炎、SJS、TEN、DRESS的報告發(fā)病率每百萬人年分別不低于0.6、0.8、0.05、0.4。最常見的致敏藥物為抗生素,其次是抗驚厥藥和中藥。

二、發(fā)病機制

藥物不良反應的發(fā)生機制有三種:非免疫性機制、免疫性機制、遺傳傾向性。非免疫性機制包括藥理學副作用、毒性蓄積、毒性延遲、藥物相互作用、藥物激發(fā)原有疾病等。免疫性機制主要包括四型變態(tài)反應。臨床上多數(shù)藥疹與I型或Ⅳ型變態(tài)反應有關(guān);重型藥疹主要由T細胞介導的遲發(fā)型變態(tài)反應引起。本文主要介紹藥物過敏中T細胞介導的遲發(fā)型變態(tài)反應的研究進展。

1.藥物的免疫原性

(1)半抗原/前半抗原模式(hapten/prohapten model):大多數(shù)藥物均是小分子,無免疫原性,其需要與“載體蛋白”如自體膜蛋白、血清白蛋白共價結(jié)合后才具有免疫原性,這種共價結(jié)合物可作為半抗原,經(jīng)抗原提呈細胞(APC)修飾成抗原肽后提呈給主要組織相容性復合物(MHC)分子,之后半抗原-肽-MHC復合物被T細胞表面的T細胞受體(TCR)識別,從而激活T細胞[16]。

(2)藥理學作用理論(pharmacologic interactions of drugs with immune receptor,P-I concept):最近的研究發(fā)現(xiàn),特定環(huán)境下一些藥物可以直接作用于TCR或APC表面的MHC分子,從而激活T細胞。這種結(jié)合是非共價結(jié)合,易被機械力分離,被稱為“藥理學作用理論(P-I concept)”[17]。在經(jīng)典的半抗原理論中,機體受半抗原致敏后,記憶性T細胞可以依靠TCR的臂特異性識別APC提呈的抗原,然而在獨特的P-I理論中并不需要藥物致敏T細胞。只要藥物和APC存在,表達TCR的T細胞與特定的藥物即有一種強關(guān)聯(lián)性,即便它們未被該藥物致敏[17]。在臺灣漢族人群中,HLA-B*1502等位基因是卡馬西平導致SJS/TEN發(fā)生的遺傳標記分子,二者100%相關(guān),但攜帶HLA-A*3101的日本人比攜帶HLAB*1502的漢族人對卡馬西平的敏感性更高[18]。這些病例中HLA多態(tài)性與藥物超敏反應的嚴重性并無明顯聯(lián)系,提示其他因素參與了藥物超敏反應。個體先前是否被感染可影響記憶性T細胞TCR的大小。Hashizume提出[16],記憶性T細胞TCR的尺寸越大,藥物與TCR的關(guān)聯(lián)性越強。因此,在P-I理論中,經(jīng)歷感染越多的個體T細胞與藥物結(jié)合的越多。

2.參與藥物過敏反應的T細胞:效應性T細胞可分為CD4+和CD8+T細胞,根據(jù)釋放的細胞因子不同,CD4+T細胞可分化為 Th0、Th1、Th2、Th9、Th17 和 Th22[19]。 活化 T 細胞的質(zhì)量和數(shù)量決定了藥疹的皮膚表現(xiàn)。CD8+T細胞浸潤皮膚的嚴重程度與表皮細胞壞死的程度相關(guān),這就決定了藥疹的類型是多形紅斑型、SJS還是TEN。在SJS/TEN中,水疤中的CD8+T細胞通過強烈的活化而在其表面獲得自然殺傷(NK)細胞標志物——CD94/NKG2c,通過該標志物與表皮炎癥細胞表面表達的經(jīng)典型MHC(HLA-E)結(jié)合,從而獲得類似于NK一樣的抗原非依賴性的殺傷能力[20]。因此,皮膚和血中CD8+T細胞活化的狀態(tài)可以作為預示藥疹嚴重程度的因素。另一方面,Th2免疫反應可導致組織中嗜酸性粒細胞和IgE的過表達,引起水腫性紅斑和水疤。β內(nèi)酰胺特異性T細胞易產(chǎn)生Th2細胞因子如白介素(IL)4、IL-5、IL-13。Th17細胞——IL-17誘導產(chǎn)生的T細胞,因為在銀屑病發(fā)病中的作用而越來越受到關(guān)注,它還產(chǎn)生IL-8(CXCL-8),一種中性粒細胞趨化因子[21]。AGEP患者血清中IL-17和IL-8水平升高,臨床上與膿疤性銀屑病相似,提示Th17在AGEP發(fā)病中發(fā)揮作用。SJS/TEN中損傷的表皮細胞釋放前列腺素E2和警報素(alarmin),促進Th17細胞的增殖和分化。調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)是藥疹炎癥反應中另一種調(diào)節(jié)劑,由天然的及誘導的CD4+CD25+Foxp3+Treg和其他亞型Treg細胞構(gòu)成。因為CD4+CD25+Foxp3+Treg的功能障礙,藥疹更容易發(fā)生于自身免疫性疾病患者中[22]?？笴CR4抗體用于治療成人T細胞白血病(ATL/L)以消滅表達CCR4的ATL/L細胞,而它也可用于減少表達CCR4的CD4+CD25+Foxp3+Treg的數(shù)量。經(jīng)過這種治療后,包括SJS/TEN在內(nèi)的70%的藥疹可緩解。目前尚待解決的問題包括,什么因素決定了藥物在特定個體中引起免疫效應分子的類型。

3.角質(zhì)形成細胞凋亡:藥物引起的多形紅斑,Th1介導的細胞免疫反應起重要作用,主要通過CD-40L與CD40以及FasL-Fas途徑介導。對SJS/TEN的研究發(fā)現(xiàn)[11],Th1和Th2同時起反應,除了通過CD-40L與CD40以及FasL-Fas介導的兩條途徑外,還可通過CD8+T細胞釋放穿孔素、顆粒酶、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等引起細胞毒作用,導致角質(zhì)形成細胞凋亡。SJS/TEN患者皮膚活檢組織中TNF-α、干擾素γ(IFN-γ)、IL-2、IL-5、IL-13、IL-6、IL-10、IL-18 以及 CXCR4、CCR3表達明顯增高。患者外周血單核細胞中IL-2、IL-6、IL-10及CCR10有高表達。在紅斑丘疹型藥疹的皮膚組織中CCL17、CCL22表達上調(diào),急性期患者外周血單核細胞中CCR4高表達。

4.固有免疫:損傷的細胞釋放的損傷相關(guān)分子模式分子(damage-associated molecular pattern molecule,DAMP)是各種器官中觸發(fā)免疫反應的誘因,其與模式識別受體或Toll樣受體作用后被活化[23]。這些分子可促進骨髓來源淋巴細胞向炎癥反應的組織迅速募集,并促進SJS/TEN等無菌性炎癥中骨髓來源淋巴細胞的再生[24]。這組分子由各種不同物質(zhì)構(gòu)成,既可以是尿酸等簡單的化學物質(zhì),也可以是IL-33或DNA等大分子。內(nèi)源性DAMP目前被稱為“警報素”。高遷移率族蛋白1(HMGB-1)是一種具有雙重功能的警報素,組織損傷時可由壞死的細胞被動釋放和(或)激活的免疫細胞主動分泌至細胞外,作為內(nèi)源性警報素參與致命性全身性炎癥和局部炎癥的發(fā)生、發(fā)展。近年來發(fā)現(xiàn),SJS患者外周血中高表達HMGB-1[25]。顆粒溶素可分為相對分子質(zhì)量9 000亞型和15 000亞型。9 000亞型顆粒溶素是一種具有致炎效應的細胞毒性分子,被認為是導致SJS/TEN中角質(zhì)形成細胞凋亡的關(guān)鍵分子。15 000亞型顆粒溶素并非細胞毒性分子,其最近才被認為是一種警報素,可通過結(jié)合Toll樣受體4/Myd88來激活單核細胞和樹突細胞[26-27],因此,15 000亞型顆粒溶素可能作為SJS/TEN中促進Th17細胞反應的一種警報素。

5.人疤疹病毒(HHV)再活化與藥物導致的超敏綜合征(DIHS):DIHS中最為神秘的現(xiàn)象就是各種HHV亞型的再活化,包括巨細胞病毒(即HHV-5)、EB病毒(即HHV-4)、HHV-6、HHV-7。HHV-6再活化可出現(xiàn)于60%病例中,且預后不佳[16]。為何DIHS中HHV-6會頻繁地再活化?Hashizume等[16]發(fā)現(xiàn),DIHS患者外周血單核細胞的數(shù)量在發(fā)病3周內(nèi)迅速上升,其后又恢復正常,并經(jīng)過一系列研究后提出,單核細胞、T細胞和皮膚定居CD4+T細胞內(nèi)出現(xiàn)的HHV-6有密切聯(lián)系。CD4+T細胞感染HHV-6是病毒復制和再活化的一個重要環(huán)節(jié),而單核細胞促使此環(huán)節(jié)的發(fā)生。

三、藥物不良反應與HLA遺傳易感性

為何藥物不良反應和藥疹僅發(fā)生于特定個體?研究發(fā)現(xiàn),藥物不良反應的發(fā)生常存在強關(guān)聯(lián)的遺傳易感性,部分藥疹的發(fā)生具有類似單基因遺傳的特點。HLA的主要功能是參與自我識別、調(diào)節(jié)免疫反應和對異體移植的排斥作用。HLA至少有3類基因,即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因。HLAⅠ類基因包括A、B、C等座位;Ⅱ類基因至少分為DR、DQ、DP 3個亞區(qū);Ⅲ類基因位于Ⅰ類基因和Ⅱ類基因之間,主要是與補體有關(guān)的 C4A、C4B、BF、C2等以及 21-羥化酶基因(CYP21)、腫瘤壞死因子等。HLA多態(tài)性導致特定個體的藥物敏感性升高10～1 000倍。

1.HLA-B*1502與卡馬西平:在臺灣漢族人群中,HLAB*1502等位基因是卡馬西平導致SJS/TEN發(fā)生的遺傳標記分子,二者100%相關(guān),耐受卡馬西平的人群中只有3%(3/101)攜帶此等位基因,而普通人群中8.6%(8/93)攜帶此等位基因[28]。HLA-B*1502等位基因在東南亞人群中出現(xiàn)頻率(2.7%～11.6%)均高于東北亞和歐洲等地(0～0.1%),這與白種人的卡馬西平導致SJS/TEN發(fā)生率較低相一致。歐洲一項研究發(fā)現(xiàn):15例卡馬西平導致SJS/TEN的患者中,5例攜帶HLA-B*1502等位基因者均來自中國及東南亞,其余10例為白種人,且不攜帶HLA-B*1502等位基因。故白色人種中HLA-B*1502不足以作為卡馬西平導致SJS/TEN的生物標志。

2.HLA-B*5701與阿巴卡韋:阿巴卡韋治療的HIV感染者中5%～9%發(fā)生皮疹。這種相關(guān)性也存在種族差異,Mallal等[29]報道白種人阿巴卡韋超敏反應與HLA-B*5701等位基因強烈相關(guān)。熱休克蛋白-Hom(HSP1AL)中的單倍型M493T的基因多態(tài)現(xiàn)象與HLA-B*5701等位基因同時存在,對阿巴卡韋超敏反應的預測更為精確。

3.HLA-B*5801與別嘌醇:Chung等[30]報道HLAB*5801與別嘌醇導致的皮膚不良反應強烈相關(guān)。100%患者攜帶此等位基因,而對別嘌醇耐受的對照者僅15%(20/135)攜帶此基因。漢族人群中HLA-B*5801等位基因是別嘌醇導致嚴重皮膚不良反應的主要易感基因。

4.HLA-B*1301與氨苯砜:Wang等[31]研究發(fā)現(xiàn),中國麻風患者中2%發(fā)生氨苯砜綜合征,而HLA-B*1301等位基因是氨苯砜導致氨苯砜超敏綜合征發(fā)生的遺傳標記分子,其相關(guān)性為90%。耐受氨苯砜的麻風人群中,只有6.9%(7/102)攜帶此等位基因。而普通人群中11.5%(11/96)攜帶有HLAB*1301等位基因。

HLA分子在藥物反應發(fā)病機制中的作用在于,它可將藥物及其代謝產(chǎn)物包裝后提呈給T細胞、使T細胞活化。細胞毒性T細胞使自身淋巴細胞或皮膚角質(zhì)形成細胞發(fā)生死亡。目前HLA等位基因頻率檢測已應用于預測藥疹的發(fā)生。在澳洲西部的HIV隊列研究中,通過預測性基因篩查HLAB*5701可以降低阿巴卡韋超敏反應的發(fā)生率。美國、加拿大和臺灣地區(qū)在卡馬西平說明書中加入相關(guān)信息,提示HLAB*1502基因型陽性患者服用該藥物具有高風險性,并建議首次服用該藥物前進行HLA-B*1502基因檢測。這些對減少重型藥疹的發(fā)生具有重要意義。

HLA-Ⅰ類分子等位基因與某些特殊藥物引起的超敏反應具有遺傳相關(guān)性,提示HLA分子在藥疹尤其重癥藥疹的發(fā)生機制中起了直接作用,但其中具體機制尚不清楚。發(fā)生藥物超敏反應的人群具有很強的遺傳傾向,這種遺傳傾向具有藥物特異性、表型特異性、種族特異性。如何利用這些研究成果開展藥敏預測是個重要課題。尋找和建立分子檢測方法預測個體是否存在發(fā)生重癥藥疹的遺傳易感性,對保護易感人群、防范重癥藥疹的發(fā)生以及促進研發(fā)高效安全的新藥具有重大意義。

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2013-07-30)

(本文編輯:尚淑賢)

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.07.023

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