不同療程1%盧立康唑乳膏治療足癬的多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究

符美華 李岷 李若瑜 王愛(ài)平 溫海 郭在培 郝飛 席麗艷 于浩 佘曉東 陳偉 沈永年 胡素泉 劉維達(dá)

·論著·

不同療程1%盧立康唑乳膏治療足癬的多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究

符美華 李岷 李若瑜 王愛(ài)平 溫海 郭在培 郝飛 席麗艷 于浩 佘曉東 陳偉 沈永年 胡素泉 劉維達(dá)

目的觀察和評(píng)價(jià)不同療程1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效和安全性。方法采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物對(duì)照研究,將入選患者按照試驗(yàn)中心分層隨機(jī)分成3組,包括盧立康唑短療程組(外用1%盧立康唑乳膏,每日1次,共2周,后2周使用安慰劑)、盧立康唑長(zhǎng)療程組(外用1%盧立康唑乳膏,每日1次,共4周)、聯(lián)苯芐唑?qū)φ战M(外用1%聯(lián)苯芐唑乳膏,每日1次,共4周)。開(kāi)始用藥后第2、3、4、6周評(píng)價(jià)臨床和真菌學(xué)療效。結(jié)果420例真菌鏡檢陽(yáng)性的患者隨機(jī)分成3組,每組140例,398例患者進(jìn)入療效分析。用藥2周時(shí),對(duì)照組、短療程組、長(zhǎng)療程組臨床有效率分別為29.29%、31.43%和35.00%(P＞0.05),真菌清除率分別為49.29%、58.57%和57.86%(P＞0.05);用藥3周時(shí),臨床有效率分別為73.57%、78.57%和70.00%(P＞0.05);用藥4周時(shí),臨床有效率分別為89.29%、91.43%和89.29%(P＞0.05),真菌清除率分別為80.00%、87.86%和85.00%(P＞0.05)。停藥后2周,對(duì)照組、短療程組、長(zhǎng)療程組的臨床有效率分別是92.14%、92.86%和92.14%(P＞0.05),真菌清除率分別為80.71%、90.00%和89.29%(P＜0.05)。對(duì)照組局部不良反應(yīng)發(fā)生率為0.71%,短療程組為0,長(zhǎng)療程組為2.14%。結(jié)論1%盧立康唑乳膏外用治療足癬安全有效,每日1次治療2周與治療4周的療效相當(dāng)。

盧立康唑;聯(lián)苯芐唑;癬,腳;臨床方案;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

盧立康唑(luliconazole)是日本農(nóng)藥株式會(huì)社(Nihon Nohyaku Co.,Ltd)于1995年研制開(kāi)發(fā)的新一代咪唑類抗真菌藥物,作用機(jī)制與其他咪唑類化合物相同,主要通過(guò)抑制14-甲基羊毛甾醇脫14-甲基,阻斷真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成[1-2]。其抗真菌譜廣,體外實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)皮膚癬菌、念珠菌、馬拉色菌以及其他引起淺表和(或)皮下真菌感染的致病真菌和機(jī)會(huì)致病真菌也具有抗真菌活性[3-6]。蔡晴等[7]對(duì)盧立康唑等7種抗真菌藥物對(duì)念珠菌體外抗真菌活性的研究顯示,盧立康唑?qū)δ钪榫休^好的抗真菌活性,最小抑菌濃度(MIC)范圍0.03～8 mg/L,幾何均數(shù)為0.087 mg/L,MIC50和MIC90分別為0.06和0.5 mg/L。日本于2005年批準(zhǔn)該藥作為一種外用抗真菌藥物使用。為了解海南海靈化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)的1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效和安全性,我們采用多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照進(jìn)行觀察。

對(duì)象和方法

一、對(duì)象

1.病例納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)病史、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查,臨床明確診斷的足癬(不包括角化過(guò)度型),真菌直接鏡檢陽(yáng)性(患者入組時(shí)同時(shí)做真菌鏡檢和培養(yǎng),真菌鏡檢陽(yáng)性即可入組);年齡18～65歲,男女不限;受試者知情同意并簽字。本研究經(jīng)過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批準(zhǔn)文號(hào):(2009)臨審第(58)號(hào)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn):局部合并甲真菌病、嚴(yán)重細(xì)菌感染或可能干擾診治的其他皮膚病者;對(duì)研究所用藥物成分有接觸過(guò)敏者;有嚴(yán)重的心、肝、腎疾病,糖尿病及精神病患者;3個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者;3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)系統(tǒng)性抗真菌藥物,2周內(nèi)局部外用過(guò)抗真菌藥物者;孕婦及哺乳期婦女。

3.剔除標(biāo)準(zhǔn):研究中途發(fā)現(xiàn)不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)者;受試者自行停用或放棄參加研究者;因不良事件被迫停藥者;未按研究方案用藥者;研究期間合并使用非研究用藥物有可能影響療效評(píng)價(jià)者。

二、分組及用藥方法

利用SAS9.1.3軟件將患者按試驗(yàn)中心分層隨機(jī)分成3組,即盧立康唑短療程組、盧立康唑長(zhǎng)療程組和聯(lián)苯芐唑組。1%盧立康唑乳膏由海南海靈化學(xué)制藥有限公司提供,0.1 g:10 g/支,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20120048,室溫保存;不含有盧立康唑的基質(zhì)乳膏,由海南海靈化學(xué)制藥有限公司提供,10 g/支,批號(hào):0804005,室溫保存。1%聯(lián)苯芐唑乳膏(商品名美克),德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn),批號(hào):116973,由海南海靈化學(xué)制藥有限公司重新分裝,使其與試驗(yàn)藥外包裝及感官性狀完全一致,室溫保存。受試者外用藥物時(shí),先清洗患處,取適量藥物用手指均勻涂于患處及周邊區(qū)域1～2 cm處外觀正常皮膚,按揉片刻,每日1次。盧立康唑短療程組:使用1%盧立康唑乳膏,每日1次,共2周,后2周使用安慰劑;盧立康唑長(zhǎng)療程組:使用1%盧立康唑乳膏,每日1次,共4周;聯(lián)苯芐唑組:外用1%聯(lián)苯芐唑乳膏,每日1次,共4周。

三、療效觀察

在用藥2周、3周、停藥時(shí)、停藥后2周復(fù)診,以觀察療效和不良事件。受試者在研究過(guò)程中始終由同一位研究者負(fù)責(zé)觀察記錄。

1.臨床指標(biāo):包括紅斑、丘疹、水疤、浸漬糜爛、脫屑和瘙癢,按“0=無(wú),1=輕,2=中,3=重”評(píng)分,記錄癥狀和體征總積分(total symptom score,TSS)。

2.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):每次隨訪均進(jìn)行直接鏡檢及培養(yǎng)。治療前和停藥時(shí)各做1次血尿常規(guī)及肝腎功能檢查,女性治療前行妊娠試驗(yàn)。

3.不良事件:受試者在受試期間發(fā)生的所有不良事件均使用醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)記錄。包括不良事件發(fā)生和終止的時(shí)間、表現(xiàn)程度(輕、中、重)、處理經(jīng)過(guò)、與藥物關(guān)系的因果分析(肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān))及轉(zhuǎn)歸。

4.療效判斷:停藥時(shí)、停藥后2周根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)判斷近期療效和遠(yuǎn)期療效:皮損、癥狀的消退程度;真菌直接鏡檢和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率。按痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效四級(jí)評(píng)定。痊愈:TSS變化率為100%,真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性;顯效:TSS變化率為60%～99%,真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性;進(jìn)步:TSS變化率為20%～59%,真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性或陽(yáng)性;無(wú)效:TSS變化率＜20%,真菌直接鏡檢和(或)培養(yǎng)陽(yáng)性。TSS變化率=(治療前TSS-治療后TSS)/治療前TSS,痊愈和顯效合并計(jì)算總有效率。

表1 不同療程盧立康唑治療足癬的臨床療效比較(全分析集)[例數(shù)(%)]

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究統(tǒng)計(jì)分析由南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院統(tǒng)計(jì)教研室承擔(dān),采用SAS9.1.3統(tǒng)計(jì)分析軟件。對(duì)臨床有效率進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn),非劣效界值取10%。除主要療效指標(biāo)的非劣效性檢驗(yàn)外,其他所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組間比較,若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.025。計(jì)量資料將采用±s進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較組內(nèi)前后差異,組間治療前后的變化采用方差分析(ANOVA)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,組間治療前后的變化采用χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)分析。

結(jié) 果

一、各組一般情況和均衡性分析

按照足癬的入選標(biāo)準(zhǔn),本研究入組病例420例,每組140例。脫落病例20例,其中對(duì)照組8例,短療程組5例,長(zhǎng)療程組7例,脫落率為4.76%;剔除病例2例,其中對(duì)照組1例,短療程組1例,剔除率為0.48%。對(duì)照組,男95例,女45例,年齡(30.83±11.19)歲,病程(24.0±42.0)個(gè)月;短療程組,男90例,女50例,年齡(32.25±12.55)歲,病程(24.0±43.0)個(gè)月;長(zhǎng)療程組,男92例,女48例,年齡(31.46±12.55)歲,病程(12.0±44.0)個(gè)月。性別、年齡、病程、職業(yè)等指標(biāo)以及合并疾病、伴隨用藥等方面三組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

二、療效分析

見(jiàn)表 1,2。 用藥后 2、3、4周時(shí),3組(FAS集)臨床有效率和真菌學(xué)清除率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。停藥后2周,3組FAS集臨床有效率相似,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);真菌清除率3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),提示1%盧立康唑乳膏短療程組、長(zhǎng)療程組遠(yuǎn)期真菌學(xué)療效高于1%聯(lián)苯芐唑乳膏組。

表2 不同療程盧立康唑治療足癬的真菌學(xué)清除率比較(全分析集)[例數(shù)(%)]

三、安全性分析

共有14例不良事件,4例為局部不良反應(yīng),對(duì)照組不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.57%(5例)和0.71%(1例),短療程組分別為2.86%(4例)和0,長(zhǎng)療程組分別為3.57%(5例)和2.14%(3例),3組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(不良事件:P值=1.00,不良反應(yīng):P值=0.33)。共出現(xiàn)2例重要不良事件,1例因患有嚴(yán)重糖尿病,經(jīng)判定為不符合入組條件,已剔除;另1例為用藥后4周,停藥隨訪期間作為健康供者為其兄提供造血干細(xì)胞,住院7 d。根據(jù)不良事件與藥物關(guān)系的因果分析,這2例不良事件判斷為重要不良事件,且與研究藥物肯定無(wú)關(guān)。

用藥前后實(shí)驗(yàn)室各指標(biāo)變化情況在3組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

臨床上,足癬的高發(fā)病率和高復(fù)發(fā)率已經(jīng)廣受關(guān)注。多項(xiàng)調(diào)查顯示,患者依從性差、不能足療程堅(jiān)持外用治療是引起足癬復(fù)發(fā)的重要原因。在加強(qiáng)對(duì)患者的健康教育和用藥習(xí)慣教育的同時(shí),推薦使用更具高效的抗真菌藥物來(lái)縮短療程是提高患者依從性的可行方法。

Koga等[8]用須毛癬菌豚鼠感染模型,對(duì)不同濃度的盧立康唑(0.02%、0.1%、0.5%、1.0%)外用的療效進(jìn)行觀察,每日1次連續(xù)7 d,以1.0%聯(lián)苯芐唑乳膏作為對(duì)照。結(jié)果顯示,盧立康唑?qū)ζp的改善具有濃度依賴性,0.02%組與空白對(duì)照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;0.1%盧立康唑組可達(dá)到與1.0%聯(lián)苯芐唑治療組相似的皮損改善效果。盧立康唑的真菌清除率亦表現(xiàn)出濃度依賴性,治療結(jié)束時(shí)0.02%與0.1%盧立康唑組的真菌清除率分別為10%和40%,而0.5%和1%盧立康唑乳膏組的真菌清除率可達(dá)100%。Ghannoum等[9]亦應(yīng)用須毛癬菌豚鼠感染模型對(duì)1%特比萘芬、1%拉諾康唑和1%盧立康唑進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究,每日1次連續(xù)7 d外用。結(jié)果顯示,特比萘芬、盧立康唑和拉諾康唑的臨床療效分別為56.4%、50.8%、26.2%,特比萘芬和盧立康唑比拉諾康唑表現(xiàn)出更高的臨床療效。

臨床研究方面,Watanabe等[10]在日本24家醫(yī)院對(duì)241例足癬患者進(jìn)行多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn),試驗(yàn)分為1%、0.5%和0.1%盧立康唑乳膏3組,每日1次外用2周,分別于第2、4、6周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。皮膚癥狀改善評(píng)價(jià)表明,3組均表現(xiàn)出很好的療效,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療結(jié)束時(shí),3組的真菌清除率分別為 81.1%、62.9%和58.3%,呈現(xiàn)出一定程度的劑量依賴性。隨后該研究組在日本34家醫(yī)院和11家診所進(jìn)行了多中心隨機(jī)單盲對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn),對(duì)511例足癬患者進(jìn)行1%盧立康唑治療2周與1%聯(lián)苯芐唑治療4周的比較研究[11],治療結(jié)束時(shí)兩組臨床有效率分別為91.5%和91.7%,真菌學(xué)清除率分別為76.1%和75.9%,1%盧立康唑治療2周與1%聯(lián)苯芐唑治療4周的臨床療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們用兩種療程1%盧立康唑乳膏和1%聯(lián)苯芐唑乳膏治療足癬,在治療4周后,3組臨床有效率和真菌學(xué)清除率分別達(dá)到90%左右和80%以上,停藥2周后,分別達(dá)到90%以上和80%以上,而且1%盧立康唑短療程組和長(zhǎng)療程組的臨床療效比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示1%盧立康唑乳膏外用2周即能獲得較好的臨床療效。同時(shí),我們發(fā)現(xiàn),停藥后2周,短療程組真菌學(xué)清除率高于對(duì)照組,可能和受試者的依從性以及人群樣本大小有關(guān),確切的原因還需要我們?cè)诮窈蟮呐R床應(yīng)用中進(jìn)一步觀察。

在不良反應(yīng)方面,Watanabe等[10]的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,1%、0.5%、0.1%盧立康唑治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.6%、1.4%、2.6%。多中心隨機(jī)單盲對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)則顯示1%盧立康唑治療組與1%聯(lián)苯芐唑治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似,分別為2.0%和2.4%[11]。盧立康唑外用出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括濕疹、接觸性皮炎、瘙癢、灼熱潮紅、疼痛等,所有的不良反應(yīng)均很輕微,停藥后可自行消退[10-11]。Shono[12]和Tanaka等[13]各報(bào)告1例盧立康唑乳膏引起的接觸性皮炎。本研究中盧立康唑長(zhǎng)療程組有患者出現(xiàn)局部干燥、皸裂、疼痛、不適感和接觸性皮炎等不良反應(yīng)。

總之,1%盧立康唑乳膏治療足癬安全有效,每日1次治療2周與治療4周的療效相當(dāng),這對(duì)提高患者依從性有重要的臨床意義。

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2013-07-04)

(本文編輯:尚淑賢)

Comparison of 2 weeks versus 4 weeks of luliconazole 1%cream for the treatment of tinea pedis:a randomized,double-blind,multicenter,controlled trial

Fu Meihua*,Li Min,Li Ruoyu,Wang Aiping,Wen Hai,Guo Zaipei,Hao Fei,Xi Liyan,Yu Hao,She Xiaodong,Chen Wei,Shen Yongnian,Hu Suquan,Liu Weida.*Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Liu Weida,Email:liumyco@hotmail.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of different courses of luliconazole 1%cream in the treatment of tinea pedis.MethodsA randomized,double-blind,multicenter controlled trial was conducted.According to a stratified randomization protocol,420 patients positive for fungal elements on direct microscopy were equally and randomly divided into 3 groups:short-term group applying luliconazole 1%cream once daily for 2 weeks followed by placebo once daily for the next 2 weeks,long-term group applying luliconazole 1%cream once daily for 4 weeks,bifonazole group applying bifonazole 1%cream once daily for 4 weeks.Efficacy was assessed in terms of mycological clearance and clinical response rates on week 2,3,4 and 6 after initiation of treatment.Statistical analysis was carried out by pairedttest,analysis of variance,chi-square test and a nonparametric test.ResultsFinally,398 patients were eligible for the efficacy analysis.The clinical response rate in the bifonazole group,shortterm group and long-term group was 29.29%,31.43%and 35.00%respectively on week 2 after initiation of treatment(P＞0.05),73.57%,78.57%and 70.00%respectively on week 3(P＞0.05),89.29%,91.43%and 89.29%respectively on week 4(P＞0.05),with the mycological clearance rate being 49.29%,58.57%and 57.86%respectively on week 2(P＞0.05),80.00%,87.86%and 85.00%respectively on week 4(P＞0.05).Significant differences were observed on week 2 after the end of treatment in mycological clearance rate(80.71%in the bifonazole group vs.90.00%in the short-term group vs.89.29%in the long-term group,P＜0.05),but not in clinical response rate(92.14%in the bifonazole group vs.92.86%in the short-term group vs.92.14%in the longterm group,P＞0.05).The incidence rate of local adverse reactions was 0.71%in the bifonazole group,0 in the short-term group and 2.14%in the long-term group.ConclusionLuliconazole 1%cream is effective and well tolerated in the treatment of tinea pedis,with the efficacy of 2-week once-daily regimen equivalent to that of 4-week once-daily regimen.

Luliconazole;Bifonazole;Tinea,pedis;Clinical protocols;Randomized controlled trials

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.07.001

210042南京,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院(符美華、李岷、佘曉東、陳偉、沈永年、胡素泉、劉維達(dá));北京大學(xué)第一醫(yī)院(李若瑜、王愛(ài)平);上海長(zhǎng)征醫(yī)院(溫海);四川大學(xué)華西醫(yī)院(郭在培);第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院(郝飛);中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院(席麗艷);南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(于浩)

劉維達(dá),Email:liumyco@hotmail.com