腦出血后合并格林－巴利綜合征1例

裴金瑞，牛爭(zhēng)平

腦出血為臨床上常見(jiàn)的腦血管病，自發(fā)性顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）常見(jiàn)病因?yàn)楦哐獕?、大腦淀粉樣血管病等，致血管壁突然破裂出血，并引起局灶性神經(jīng)功能缺失，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識(shí)水平降低，甚至死亡；格林－巴利綜合征（Guillian－Barre syndrome，GBS）是一種自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的神經(jīng)根神經(jīng)炎，病程呈自限性，預(yù)后較好，國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道GBS死亡率為8.6%［1］。GBS的主要臨床癥狀為四肢對(duì)稱性無(wú)力、腱反射減弱或消失，若累及顱神經(jīng)及延髓，也可出現(xiàn)吞咽、呼吸困難。兩者在發(fā)病機(jī)制上無(wú)共同途徑?，F(xiàn)報(bào)道我院近期收治的腦出血2周后出現(xiàn)格林－巴利綜合征1例，剖析其可能發(fā)生的機(jī)制，以預(yù)防該病的發(fā)生。

1 資 料

患者，男，54歲，主因“言語(yǔ)不利2d”入院，患者于2013年11月25 日上午10：00 休息后醒來(lái)突然發(fā)現(xiàn)口角偏斜，言語(yǔ)含糊，于當(dāng)?shù)劓?zhèn)醫(yī)院口服阿司匹林、腦栓通膠囊后癥狀未緩解，第2天就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，測(cè)得血壓170／100mmHg，實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能未見(jiàn)明顯異常。行頭顱CT 及磁共振成像（MRI）檢查后診斷為“左側(cè)底節(jié)區(qū)前部腦出血（約25 mL）”，11 月27 日轉(zhuǎn)入我院?；颊呒韧w健，十年前頭部外傷史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、腦血管病史，無(wú)吸煙史，少量飲酒。入院查體：神志清楚，言語(yǔ)含糊，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反應(yīng)靈敏，伸舌居中，右側(cè)鼻唇溝略淺，無(wú)吞咽困難及飲水嗆咳，四肢肌力5級(jí)，肌張力適中，右側(cè)腱反射（＋＋＋），雙側(cè)巴氏征（－）。實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)異常。入院診斷“腦出血，腔隙性腦梗死，高血壓病2級(jí)（極高危險(xiǎn)組）”。給予甘露醇脫水降顱壓、腦苷肌肽營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、泮托拉唑抑酸等治療。對(duì)癥治療13d后言語(yǔ)不利消失，復(fù)查CT 血腫吸收良好，病情好轉(zhuǎn)出院。出院前1 d18：00左右感覺(jué)右足行走無(wú)力，未在意，出院當(dāng)天在回家的路上自覺(jué)雙足行走無(wú)力，自覺(jué)臥床時(shí)間較長(zhǎng)，未予以重視?；丶液笾饾u感覺(jué)雙足無(wú)力加重并出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，就診于當(dāng)?shù)卦\所考慮低鉀性周期麻痹，口服氯化鉀注射液后肢體無(wú)力未見(jiàn)明顯改善，并在其后2d內(nèi)逐漸發(fā)展為四肢無(wú)力，于當(dāng)?shù)匦蓄^顱CT 檢查示血腫吸收良好，血鉀介于正常范圍內(nèi)。于12月16日再次就診于我院，查體：神清、語(yǔ)利，雙側(cè)眼球運(yùn)動(dòng)靈活，對(duì)光反應(yīng)靈敏，無(wú)嗆咳及呼吸困難，咳嗽力弱，雙上肢肌力2級(jí)，右下肢肌力1級(jí)，左下肢肌力2級(jí)，肌張力降低，腱反射未引出，雙側(cè)巴氏征未引出，雙側(cè)痛覺(jué)對(duì)稱。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能、電解質(zhì)未見(jiàn)明顯異常。行腰椎穿刺檢查：腦脊液（CSF）壓力240 mmH2O（1 mmH2O＝0.009 8kPa），腦脊液蛋白（PROT）1 331 mg／L，葡萄糖（GLU）4.6mmol／L，氯（Cl）119mmol／L，白細(xì)胞0。動(dòng)脈血?dú)夥治觯貉醴謮海≒aO2）51 mm－Hg，二氧化碳分壓（PCO2）34.3mmHg。心電圖未見(jiàn)明顯異常。頭顱MRI：左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見(jiàn)片狀短T1長(zhǎng)T2信號(hào)，周圍可見(jiàn)短T2 低信號(hào)環(huán)及片狀水腫信號(hào)，余未見(jiàn)明顯異常，頭顱MRI診斷：左側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血。給予維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、對(duì)癥支持、抑酸等治療2 d，病情未見(jiàn)明顯改善，收入我院神經(jīng)內(nèi)科。入院查體：體溫36.5 ℃，心率70 次／min，呼吸18 次／min，血壓132／80mmHg，咽反射消失，咳嗽無(wú)力，無(wú)吞咽困難及嗆咳，伸舌居中，雙上肢肌力1級(jí)，雙下肢肌力0級(jí)，四肢腱反射消失，雙側(cè)巴氏征（－）。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能未見(jiàn)明顯異常，鈉（Na＋）135mmol／L。動(dòng)脈血?dú)夥治觯篜aO290mmHg，PaCO236 mmHg。肌電圖：雙側(cè)脛神經(jīng)及右側(cè)尺神經(jīng)腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（MCV）未引出肯定波形。左側(cè)尺神經(jīng)MCV 末端潛伏期正常值范圍內(nèi)，波幅減低，運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢。左側(cè)腓總神經(jīng)MCV 末端潛伏期延長(zhǎng)，波幅減低，近端未引出肯定波形。雙側(cè)正中神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度（SCV）波幅減低，感覺(jué)傳導(dǎo)速度減慢，雙側(cè)尺神經(jīng)SCV 波幅減低，感覺(jué)傳導(dǎo)速度尚在正常范圍內(nèi)。雙側(cè)脛神經(jīng)及腓總神經(jīng)SCV 正常范圍內(nèi)。雙側(cè)正中神經(jīng)及脛神經(jīng)F 波未引出肯定波形。提示：四肢周圍神經(jīng)源性損害（運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)纖維均受累，中重度）。入院診斷為“急性格林－巴利綜合征，腦出血恢復(fù)期，高血壓病2級(jí)（極高危險(xiǎn)組）”。入院后給予吸氧、生命體征監(jiān)護(hù)，靜脈輸注人免疫球蛋白30g（0.4g／kg），連用5d停藥，甲潑尼龍琥珀酸鈉500g，連用5d停藥，并輔以薄芝糖肽提高免疫、維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、氨溴索化痰治療，針灸和肢體康復(fù)功能訓(xùn)練。入院第3天出現(xiàn)飲水嗆咳，留置胃管，5d后嗆咳消失，拔除胃管。入院治療15d后病情好轉(zhuǎn)。查體：神清語(yǔ)利，無(wú)飲水嗆咳及吞咽困難，咳嗽力弱，雙上肢近端肌力1級(jí)，遠(yuǎn)端肌力2級(jí)，雙下肢肌力0級(jí)，腱反射消失，雙側(cè)巴氏征（－）。實(shí)驗(yàn)室檢查：腎功能未見(jiàn)明顯異常，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）107U／L，Na＋135 mmol／L。動(dòng) 脈 血 氣 分 析：PaO273.6 mmHg，PaCO237.8mmHg，pH 7.469。再次靜脈輸注人免疫球蛋白30g（0.4g／kg）治療，連用3d病情未見(jiàn)明顯改善，停藥。住院治療2 1d后病情平穩(wěn)轉(zhuǎn)康復(fù)科繼續(xù)治療。

2 討 論

該患者兩次入院診斷分別為“腦出血”與“急性格林－巴利綜合征”。第1次發(fā)病診斷明確，患者血壓高，且出血部位為高血壓病的常見(jiàn)出血部位，故可明確第1次發(fā)病為高血壓性腦出血，出血量適中，癥狀較輕，及時(shí)給予對(duì)癥治療，13d后臨床癥狀即消失，出院時(shí)血腫吸收良好，未遺留后遺癥。第2次發(fā)病時(shí)間為腦出血后12d，以右下肢無(wú)力為首發(fā)癥狀，迅速發(fā)展為四肢對(duì)稱性無(wú)力，行腰椎穿刺檢查結(jié)果顯示：PROT 1 331 mg／L，白細(xì)胞0（蛋白－細(xì)胞分離現(xiàn)象），肌電圖檢查示神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）減慢，遠(yuǎn)端潛伏期延長(zhǎng)等改變，結(jié)合臨床癥狀體征，第2 次發(fā)病診斷為GBS?；颊逩BS病情發(fā)展迅速，癥狀重，7d 內(nèi)病情迅速達(dá)到高峰，并出現(xiàn)PaO251 mmHg、嗆咳，表明該病同時(shí)累及顱神經(jīng)及延髓，經(jīng)聯(lián)合人免疫球蛋白及激素治療后，病情平穩(wěn)，較入院時(shí)有改善，但四肢肌力恢復(fù)欠佳。

ICH 與GBS均為神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)疾病。ICH 是腦卒中最嚴(yán)重的亞型之一，每年發(fā)病近200萬(wàn)［2］。對(duì)于高血壓性腦出血，血壓長(zhǎng)期病理性升高可以損害血管壁，使其彈性下降，脆性增加，也可形成微小動(dòng)脈瘤，在血壓驟升時(shí)破裂出血。而GBS是一種累及周圍神經(jīng)和神經(jīng)根的自身免疫性疾病，其病理學(xué)特點(diǎn)為小血管周圍淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的炎性反應(yīng)。目前GBS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要認(rèn)為與感染及免疫因素有關(guān)。目前研究認(rèn)為與GBS有關(guān)的病菌：空腸彎曲菌、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、肺炎支原體等［3］。GBS由非自身抗原的免疫應(yīng)答引起，通過(guò)相似表位錯(cuò)誤的損傷了宿主的神經(jīng)組織（分子模擬機(jī)制）［4］。而對(duì)于細(xì)胞膜表面的糖類復(fù)合物神經(jīng)節(jié)苷脂，較易成為攻擊靶點(diǎn)?？股窠?jīng)節(jié)苷脂抗體在GBS中較常見(jiàn)。由此可見(jiàn)，ICH 及GBS發(fā)病無(wú)共同途徑，且目前尚無(wú)報(bào)道指出腦出血可誘發(fā)格林巴利綜合征。

神經(jīng)節(jié)苷脂為一種含有唾液酸殘基的復(fù)合鞘糖脂，它主要位于細(xì)胞膜表面，并且發(fā)揮重要作用，如：細(xì)胞間的相互作用、受體調(diào)節(jié)等。因此受到抗體介導(dǎo)的免疫攻擊后可以產(chǎn)生嚴(yán)重功能障礙。臨床中常用的一種藥物活性成分即為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂，由于它可以穩(wěn)定細(xì)胞膜，促進(jìn)神經(jīng)纖維再生，從而被廣泛用于中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)。該藥物進(jìn)入人體后，80%左右被肝臟代謝排出體外，部分未被代謝的可通過(guò)血腦屏障鑲嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜［5］。然而外源性的神經(jīng)節(jié)苷脂進(jìn)入人體后，可作為抗原引起免疫應(yīng)答，產(chǎn)生的抗體同時(shí)攻擊人體自身的神經(jīng)節(jié)苷脂，而引起自身免疫病，在Landi等［6］的研究中顯示了神經(jīng)節(jié)苷脂的應(yīng)用與GBS發(fā)病的相關(guān)性，國(guó)內(nèi)也有多個(gè)應(yīng)用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂致GBS的報(bào)道。目前在國(guó)際上神經(jīng)節(jié)苷脂或已退出市場(chǎng)，或已有嚴(yán)格的用藥限制［7，8］。

雖然該患者在住院期間未應(yīng)用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂，但所用藥物腦苷肌肽為一種復(fù)方制劑，其主要成分即由多種神經(jīng)節(jié)苷脂、多肽以及游離氨基酸、核酸等組成。該藥物除對(duì)多種原因引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷有修復(fù)作用外，還可為神經(jīng)細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)及供能，因此在臨床中仍得到廣泛應(yīng)用。本例患者予以腦苷肌肽10mL，稀釋于10%葡萄糖溶液中靜脈輸注，1次／日，共用藥8d，患者無(wú)力癥狀自第8 天下午出現(xiàn)，腦苷肌肽中神經(jīng)節(jié)苷脂所占比例為50μg／mL（以唾液酸計(jì)），即每日進(jìn)入體內(nèi)的神經(jīng)節(jié)苷脂含量為0.5mg，其含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（20 mg），由于目前缺乏數(shù)據(jù)證明可以引起GBS的最小劑量，且尚無(wú)報(bào)道指出應(yīng)用腦苷肌肽后致GBS。因此尚不能確定該患者GBS的發(fā)病為應(yīng)用腦苷肌肽后誘發(fā)，但該藥在市場(chǎng)上仍廣泛應(yīng)用，因此需引起大家注意，對(duì)該藥物的應(yīng)用需謹(jǐn)慎，確需應(yīng)用者，應(yīng)在用藥期間密切觀察患者病情變化。

［1］ 鄧艷春，黃遠(yuǎn)桂，趙剛.370 例格林巴利綜合征患者臨床資料分析［J］.中華神經(jīng)精神科雜志，2000，26（1）：60.

［2］ 蔣雨平，張厚亮.自發(fā)性顱內(nèi)出血診療指南的介紹和討論［J］.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2011，19（6）：626－630.

［3］ 張琳，王新來(lái)，狄政莉，等.大劑量靜脈滴注免疫球蛋白聯(lián)合大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法治療格林－巴利綜合征的臨床療效觀察［J］.卒中與神經(jīng)疾病，2006，13（3）：178－179.

［4］ 王得新.哈里森臨床神經(jīng)病學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：436.

［5］ 胡小吾.神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療作用［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)：神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)，1994，1（2）：93－95.

［6］ Landi GD，Alessandro R，Dossi BC，et al.Guillain－Barre syndrome after exogenous gangliosides in Italy［J］.BMJ，1993，307（6917）：1463－1464.

［7］ 唐東蕾，劉芳，孫慶利.單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)格林巴利綜合征［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（3）：208－209.

［8］ 張兆芹，劉衛(wèi)，劉玉河.注射用神經(jīng)節(jié)苷脂致格林－巴利綜合征［J］.中國(guó)藥物應(yīng)用與檢測(cè)，2011，8（2）：129－130.