中國食管癌非手術(shù)治療研究進(jìn)展

楊原源，郝大選，王建華

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院放療科，河南 鄭州450008)

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率占全部惡性腫瘤的第8 位。中國食管癌的發(fā)病率、死亡率居世界首位。食管癌的首選治療方法是手術(shù)，早期食管癌術(shù)后5 a 生存率為83.3% ～92.9%。早期食管癌無特殊臨床癥狀，在臨床確診時已有80% ～90%為中晚期病例，失去根治性手術(shù)治療機會?，F(xiàn)就近年來我國在食管癌非手術(shù)治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 放療

1.1 二維放療與三維放療比較 食管癌傳統(tǒng)二維常規(guī)放療(conventional fraction radiotherapy，CFRT)的5 a生存率僅為8% ～16%。2005年，祝淑釵等［1］報道500 例食管癌患者CFRT 后5 a 生存率為20.8%。近年來，三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)技術(shù)臨床應(yīng)用越來越廣泛。黃建麗等［2］對25 例中晚期食管癌患者，應(yīng)用放療計劃系統(tǒng)將3DCRT 與CFRT 進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)3DCRT 較CFRT 的靶區(qū)劑量分布更理想，可明顯降低心臟受照射量。任群等［3］回顧性分析3DCRT 和CFRT 的95 例食管癌患者的臨床資料，結(jié)果顯示:3DCRT 和CFRT 的1、2 a 局部控制率分別為81.6%、50.2%和53.5%、29.8%，生存率分別為87.1%、51.5%和70.6%、30.4%，而毒副反應(yīng)相似，提示3DCRT 安全有效?？诐嵉龋?］在2003年至2008年對收治的792 例食管癌患者采用3DCRT，全組1、3、5 a 局部控制率分別為76. 6%、53. 2%、48.6%，生存率分別為70.1%、36.7%、28.0%，肯定了3DCRT 技術(shù)的療效。

李娟等［5］回顧性分析2001年至2006年首程接受3DCRT 的375 例食管癌患者的臨床資料，全組1、3、5 a局部控制率分別為80.5%、53.7%、44.9%，生存率分別為67.2%、29. 4%、19. 0%，認(rèn)為食管癌3DCRT后局部控制率有所提高，但長期生存改善不明顯。葉奕菁等［6］將86 例食管癌患者隨機分為3DCRT 組(42例)和CFRT 組(44 例)，結(jié)果顯示3DCRT 組總有效率顯著高于CFRT 組(P ＜0.01);3DCRT 組放射性肺炎發(fā)生率顯著低于CFRT 組(P ＜0.01);3DCRT 組1、3、5 a局部控制率及1、3 a 生存率顯著高于CFRT 組(P ＜0.01)，而2 組5 a 生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

以上研究表明，與CFRT 比較，3DCRT 技術(shù)能明顯改善食管癌的近期療效，提高局部控制率，有效減輕毒副反應(yīng)，但對長期生存改善不明顯，表明單純放療難以明顯提高中晚期食管癌的長期生存。

1.2 時間－劑量分割間的比較 隨著放射生物學(xué)的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在放療后期存在加速再增殖，而常規(guī)分割劑量小，照射周期長，無法有效克服腫瘤細(xì)胞的加速再增殖。不少學(xué)者嘗試改變時間－劑量分割方式，如超分割、加速超分割和后程加速超分割等，以增加照射次數(shù)、縮短總療程時間來克服腫瘤細(xì)胞的加速再增殖。

彭明堯等［7］將113 例食管癌患者隨機分為2 組，分別采用后程加速超分割3DCRT 和常規(guī)分割3DCRT，結(jié)果顯示，后程加速超分割3DCRT 組和常規(guī)分割3DCRT 組5 a 生存率分別為30. 3%和23. 1%(P ＜0. 05)，1、3、5 a 局部控制率分別為81. 5%、71.3%、69.7%和63.1%、50.3%、43.6%(P ＜0.05)，提示后程加速超分割3DCRT 可提高食管癌患者的局部控制率和長期生存率。蔡凱等［8］將80 例食管癌患者隨機分為后程加速超分割放化療組和常規(guī)放化療組，結(jié)果顯示:后程加速超分割放化療組的1、3、4 a 生存率分別為69.5%、43.7%、38.9%，高于常規(guī)放化組的55.0%、28.4%和22.1%(P ＜0.05)。2 組發(fā)生急性放射性氣管炎、放射性食管狹窄和放射性肺纖維化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，但后程加速超分割放化療組的Ⅲ、Ⅳ度急性食管炎較常規(guī)放化療組明顯增多(P ＜0.001)。王建華等［9］將98 例食管癌患者隨機分為后程加速超分割組48 例和常規(guī)分割組50 例，結(jié)果顯示:后程加速超分割組和常規(guī)分割組l、3 a 生存率分別為79.2%、43.8%和74.0%、36.0%，局部控制率分別為81.3%、50.0%和78.0%、42.0%(P ＜0.05);而放射性食管炎發(fā)生率后程加速超分割組較高(93.8% vs 72.0%，P ＜0.05)，放射性肺損傷發(fā)生率分別為6.3%和10.0%(P ＜0.05)。

盡管研究結(jié)果不盡一致，但后程加速超分割放療有提高食管癌局部控制率和延長生存率的傾向，但放射性食管炎發(fā)生率增加。

2 放療聯(lián)合化療

對于食管癌患者，單純放療或化療的效果均不理想，為了提高療效，學(xué)者們開展了大量的放療聯(lián)合化療食管癌的綜合治療臨床研究。

2.1 放化療與單純放療比較 同期放化療目的是希望利用放療與化療的互補和協(xié)同作用，提高局部控制率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，增加生存率。近些年來，國內(nèi)進(jìn)行了大量臨床試驗。

劉志冰等［10］將60 例食管癌患者隨機分為放化療組和單純放療組，2 組均采用3DCRT 技術(shù)，常規(guī)分割，總劑量60 ～66 Gy/6 ～7 周。結(jié)果:放化療組及單純放療組緩解率分別為86.2%、63.3%(P ＜0.05)，毒副反應(yīng)放化療組較單純放療組多見，但可耐受。李姝君等［11］將57 例中晚期食管癌患者分為放化療組與單純放療組，2 組均給予3DCRT，總量60 ～66 Gy/30 ～33次，放化療組合并全身化療。結(jié)果顯示:放化療組與單純放療組的有效率為79.3%、53.6%(P ＜0.05)。1 a生存率為78.2%、67.3%(P ＜0.05)。放化療組主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，但均可耐受。潘榮強等［12］將168 例中晚期食管癌患者隨機分為放化療組及單純放療組。結(jié)果顯示:放化療組和單純放療組I+Ⅱ級緩解率分別為91.7%和77.4%(P ＜0.05);1 a 局部控制率放化療組優(yōu)于單純放療組(P ＜0.05)，3、5 a 局部控制率2 組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);5 a 生存率放化療組高于單純放療組(P ＜0.05);放化療組及單純放療組死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分別為10 例及25 例(P ＜0.05);Ⅱ度以上的急性反應(yīng)及后期并發(fā)癥2 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。這提示放療聯(lián)合化療治療中晚期食管癌具有協(xié)同作用，有較好的療效，可提高腫瘤局部控制率和5 a 生存率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。同期化放療較單純放療降低了局部復(fù)發(fā)，延長了長期生存。目前同期放化療已成為國內(nèi)中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2.2 同步放化療與序貫放化療比較 田欣等［13］將64例局部晚期食管癌患者隨機分為同步與序貫放化療2組，化療方案為氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑，放療采用3DCRT技術(shù)。結(jié)果同步放化療組與序貫放化療組總有效率分別為91.2%和70.0%(P ＜0.05)，1、2 a 生存率分別為79.4%、52.9%和60.0%、30.0%(P ＞0.05)，治療所需總時間2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為26. 5% 和16. 3% (P ＜0.05)。吳鐵鷹等［14］對79 例中晚期食管癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，比較同步放化療組(n =36)和序貫放化療組(n=43)的療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果顯示:近期有效率同步放化療組(91.7%)顯著高于序貫放化療組(65.1%)(P ＜0.05);2 組1、2 a 生存率分別為83.3%、50.0%和74.4%、41.9%(P ＞0.05);2 組骨髓抑制、食管炎、放射性肺炎、惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。邱恩毅等［15］對國內(nèi)9 項獨立的臨床隨機對照試驗研究進(jìn)行了Meta 分析(共692 例)。結(jié)果同步放化療組在近期有效率(P ＜0.001)和3 a 生存率上優(yōu)于序貫放化療組(P ＜0.001)。但同步放化療組在Ⅲ、Ⅳ度放射性食管炎方面明顯加重(P =0.02)。在其他Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)方面似有所增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

以上研究表明，同步放化療確實較序貫放化療在有效率、生存率等方面更有優(yōu)勢。但毒副反應(yīng)增加，尤其在放射性食管炎方面。而遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察隨訪和研究。

2.3 化療方案的比較 氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案作為放化療經(jīng)典方案被廣泛應(yīng)用，但其胃腸道反應(yīng)及較明顯的腎毒性困擾著人們，因此學(xué)者們一直在尋找高效、低毒的藥物和方案。

沈澤天等［16］將68 例局部晚期食管癌患者隨機分成奈達(dá)鉑組(34 例)、順鉑組(34 例)。奈達(dá)鉑組化療方案奈達(dá)鉑80 ～100 mg·m－2，d1;亞葉酸鈣100 mg·m－2，d1～5;氟尿嘧啶500 mg·m－2，d1～5。順鉑組化療方案順鉑30 mg·m－2，d1～3;亞葉酸鈣100mg·m－2，d1－5;氟尿嘧啶500 mg·m－2，d1～5。放療劑量:60 ～66 Gy/30 ～33 次。結(jié)果:奈達(dá)鉑組、順鉑組有效率分別為90.9%、81.3%(P=0.528);2 組1、2 a 生存率分別為75. 8%、57. 6%和68. 8%、50. 0%(P =0.540)。奈達(dá)鉑組惡心、嘔吐及腎毒性顯著低于順鉑組(P=0.031、0.016、0.039);骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎的發(fā)生率2 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。結(jié)論:氟尿嘧啶聯(lián)合奈達(dá)鉑的同步放化療方案是治療局部晚期食管癌的有效方案，近期及遠(yuǎn)期療效與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案相似，在胃腸道反應(yīng)及腎毒性方面，較氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案顯示出明顯的優(yōu)勢。趙維勇等［17］回顧性分析42 例3DCRT 同期化療的Ⅱ～Ⅲ期食管癌病例，于放療第1、28 天聯(lián)合化療。22 例放療聯(lián)用多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案;20 例放療聯(lián)用氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案。結(jié)果顯示:有效率多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案組81.8%、氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑組75.0%(P ＞0.05)。1、2 a 局部控制率:多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案組86.4%、63.6%;氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑組80.0%、60.0% (P ＞0.05)。1、2 a 生存率:多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案組81.8%、59.1%;氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑組80%、50%(P ＞0.05)。急性毒副反應(yīng):白細(xì)胞減少發(fā)生率多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案組明顯高于氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑組;胃腸道反應(yīng)發(fā)生率多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案組明顯低于氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑組。而陸園園等［18］回顧性分析87 例局部晚期食管癌，化療方案分為奈達(dá)鉑聯(lián)合紫衫醇與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑，2 組均予3DCRT，總劑量56 ～70 Gy。奈達(dá)鉑聯(lián)合紫衫醇組46 例，氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案組41 例，放療同期化療2 周期。結(jié)果顯示:奈達(dá)鉑聯(lián)合紫衫醇方案組和氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案組有效率分別為91.3%和75.6%(P ＜0.05)。1 a 生存率分別為78.3%和68.3%，(P ＞0.05)。惡心、嘔吐發(fā)生率奈達(dá)鉑聯(lián)合紫衫醇方案組明顯低于氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案組(P ＜0.05)，血小板減少奈達(dá)鉑聯(lián)合紫衫醇方案組高于氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案組(P ＜0.05)，中性粒細(xì)胞減少、放射性食管炎2 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。上述2 項研究表明3DCRT 同步化療治療食管鱗癌，紫杉醇聯(lián)合鉑類方案較氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案可提高有效率，生存率改善不明顯，骨髓抑制發(fā)生率較高，而胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較低，值得擴大樣本、延長隨訪時間以進(jìn)行更進(jìn)一步的臨床研究。

3 放療同步化療聯(lián)合分子靶向藥物

近年來，分子靶向藥物為腫瘤治療提供了新途徑，分子靶向藥物聯(lián)合放化療是腫瘤治療的熱點，常用的分子靶向藥物包括抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)藥物、酪氨酸激酶抑制劑、抗HER-2 單克隆抗體、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑等，以EGFR 為靶點的治療藥物研究最為廣泛。EGFR 在多種實體瘤中都有不同程度過表達(dá)，食管鱗癌組織中陽性率達(dá)40% ～80%。EGFR 靶向抑制劑通過阻斷與EGFR 相關(guān)的信號途徑來提高腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。

Li 等［19］為探討同步放化療聯(lián)合厄洛替尼治療局部晚期食管鱗癌的可行性和療效，進(jìn)行了一項Ⅱ期臨床試驗。24 例局部晚期食管鱗癌患者行同步放化療聯(lián)合厄洛替尼，結(jié)果顯示:24 例患者的中位隨訪時間為18.6(7.1 ～29.6)個月。2 a 生存率、局部控制率和無復(fù)發(fā)生存率分別為70.1%、87.5%和57.4%。治療期間，Ⅲ、Ⅳ度急性毒副反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少(16.7%)和血小板減少(8.3%)。

Chen 等［20］觀察西妥昔單抗聯(lián)合同期放化療食管鱗癌的安全性及近期療效。入組31 例Ⅱ～Ⅳa 期的食管鱗癌患者，結(jié)果顯示，29 例患者完成治療，臨床完全緩解率為69.0%。中位隨訪時間23.6 個月，1、2 a 無進(jìn)展生存率分別為85.5%、75.1%;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1 a 無進(jìn)展生存率為78.7%，低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(92. 3%)。EGFR 陽性者(16 例)完全緩解率為75.0%，而陰性 者 為61. 5% (P = 0. 024)。EGFR 陽性者無進(jìn)展生存期長于陰性者(P =0.133)。有明顯皮疹反應(yīng)(≥Ⅱ度)者完全緩解率和無進(jìn)展生存期優(yōu)于無皮疹或I度皮疹者。全組患者Ⅲ、Ⅳ度食管炎、血液毒性、皮膚毒性的發(fā)生率分別為9.7%、29. 0%、16. 1%。Meng 等［21］進(jìn)行了一項前瞻性、多中心Ⅱ期臨床試驗，研究西妥昔單抗聯(lián)合同期放化療局部晚期食管鱗癌患者的療效。結(jié)果:45 例完成治療，44 例達(dá)到臨床緩解，其中29 例完全緩解，25 例部分緩解。1、2 a 無進(jìn)展生存率分別為84.2%、74. 9%，總生存率分別為93. 3%、80. 0%。毒副反應(yīng)主要有皮疹(92. 7%)、黏膜炎(45.5%)、疲勞(41. 8%)和惡心(38. 2%)，一般為I、Ⅱ度。Ⅲ度毒副反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞減少(32.7%)和貧血(1.8%)。

以上研究表明，EGFR 靶向抑制劑聯(lián)合同期放化療有效率高，對中國食管鱗癌患者安全有益，值得擴大樣本量進(jìn)一步臨床研究。

4 結(jié)論與展望

在食管癌的綜合治療方面，國際上已有許多報道，但食管癌的發(fā)生有明顯的地域性分布，全世界每年新發(fā)病例約31.4 萬人，我國約16.7 萬人，占53%。我國卻缺乏大宗、前瞻性、多中心、隨機化臨床病例報道。我們現(xiàn)在借鑒的臨床指導(dǎo)主要還是依賴于國外的報道，我國與國外的食管癌有許多不同點。國外的報道未必能完全適用中國的情況，其臨床結(jié)果并不能完全用于指導(dǎo)中國食管癌的治療。因此本文介紹了我國在非手術(shù)綜合治療食管癌方面的現(xiàn)狀，旨在為綜合治療食管癌提供參考。

對無法手術(shù)的中晚期食管癌患者，多數(shù)臨床隨機對照和非隨機對照試驗顯示，同步放化療可在提高局部控制率的同時增加生存率，療效與單純手術(shù)近似。同步放化療已成為目前非手術(shù)食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。隨著研究的深入，針對分子靶點的新型抗腫瘤藥物憑借其特異性和靶向性，正成為食管癌治療的主要研究方向。而將放療、化療、分子靶向藥物等治療手段結(jié)合，發(fā)揮各自的潛能，優(yōu)勢互補、協(xié)同作用，有可能使食管癌的療效進(jìn)一步得到提高，毒副反應(yīng)進(jìn)一步減輕，在提高食管癌長期生存的前提下?lián)碛辛己玫纳钯|(zhì)量。

關(guān)于食管癌的治療我們還有許多未知的問題，如非手術(shù)的臨床分期、術(shù)前放療、術(shù)前放化療、術(shù)后放療、同步放化療的放療最佳劑量、化療藥物的選擇、化療的周期、放化療臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn)等還沒有明確的定論。這需要中國的學(xué)者組織起來，開展多學(xué)科、前瞻性、多中心、隨機化臨床研究，拿出強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。食管癌的治療規(guī)范應(yīng)該由中國的學(xué)者根據(jù)我們的臨床數(shù)據(jù)來定，指導(dǎo)食管癌的臨床治療。

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