乳腺癌術(shù)后死亡風(fēng)險方程的建立與評價

賀新愛，郜娜娜，李春艷，張 芳

(焦作市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，河南 焦作454400)

乳腺癌的發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，可手術(shù)的乳腺癌患者3 a、5 a 生存率為85.7%和77.7%，10 a生存率為44.23% ～68.73%［1－3］，影響患者預(yù)后的因素一直是腫瘤臨床關(guān)注的焦點，既往研究多是探討預(yù)后的關(guān)聯(lián)因素，并未有客觀公認(rèn)的預(yù)后模型，建立量化的死亡風(fēng)險方程，不但有利于預(yù)后預(yù)測，且可指導(dǎo)臨床決策，改善預(yù)后。本研究采用Cox 比例風(fēng)險回歸建立乳腺癌術(shù)后患者的死亡方程，以期更方便、準(zhǔn)確地判定預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2004年1月至2009年1月我院手術(shù)治療的女性原發(fā)性乳腺癌患者954 例。入選對象均經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)證實為乳腺癌，隨訪資料完整。

1.2 分析方法 檢索Pubmed、CNKI 等數(shù)據(jù)庫，參考相關(guān)文獻研究結(jié)果，初步擬定以下因素作為預(yù)后指標(biāo)，年齡、月經(jīng)狀況、T 分期(原發(fā)腫瘤大小)、N 分期(腋窩淋巴結(jié)狀態(tài))、M 分期(遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況)、臨床分期、腫瘤長徑、病理類型、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、新輔助化療、手術(shù)方式、術(shù)后放化療、放化療順序，變量分類和賦值說明見表1。

表1 變量分類和賦值說明

1.3 隨訪 術(shù)后每2 ～3 個月隨訪1 次，隨訪至死亡或最長60 個月，內(nèi)容包括生存狀態(tài)、死亡原因，生存時間(從手術(shù)之日計算)以月為測度單位。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0 進行數(shù)據(jù)處理，Kaplan-Meier 法計算生存率，繪制生存曲線，單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險回歸篩選預(yù)后的關(guān)聯(lián)因素，建立死亡風(fēng)險方程，ROC 曲線、敏感性、特異性等評價方程的預(yù)測能力，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 生存狀況描述結(jié)果 截止隨訪結(jié)束，954 例乳腺癌術(shù)后患者中，失訪27 例，其他原因死亡9 例，因乳腺癌死亡283 例，生存635 例，Kaplan-Meier 法算得1 a、2 a、3 a、4 a、5 a 生 存 率 分 別 是98. 2%、91.9%、80.1%、72.8%和69.7%，平均生存時間51.485(95%CI:50.556 ～52.414)個月。

2.2 單變量Cox 比例風(fēng)險回歸 TNM 分期和臨床分期越高，5 a 生存率越低，無放療前化療和激素受體陰性者5 a 生存率低于有放療前化療和激素受體陽性者，生存預(yù)后與年齡、月經(jīng)狀況、病理類型、癌腫長徑、手術(shù)方式、新輔助化療、術(shù)后放療、術(shù)后化療無關(guān)。見表2。

表2 影響乳腺癌術(shù)后5 a 生存的單變量Cox 比例風(fēng)險回歸

2.3 多變量Cox 比例風(fēng)險回歸 將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的6 個因素，滿足條件逐步前進法進行多因素Cox 比例風(fēng)險回歸，結(jié)果N 分期(RR=1.947)、臨床分期(RR=1.423)和M 分期(RR=2.575)是預(yù)后的危險因素，放療前化療(RR=0.504)是保護因素。表3。

2.4 死亡風(fēng)險方程的建立與評價 根據(jù)多變量Cox 比例風(fēng)險回歸結(jié)果，建立t 時刻死亡風(fēng)險方程:h(t，X)/h0(t)= Exp(0. 666 N 分期+ 0. 353 臨床分期－0.685放化療順序+0.946 M 分期)，將(0.666 N 分期+0.353 臨床分期－0.685 放化療順序+0.946 M分期)作為綜合危險指數(shù)(RI)。剔除隨訪期間失訪和其他因素死亡的36 例，以918 例患者的5 a 實際生存狀況作為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制方程及4 個獨立因素的ROC 曲線，死亡方程預(yù)測死亡的ROC 曲線下面積0. 759(95% CI:0.725 ～0.793)，大于N 分期0.676(95%CI:0.637 ～0.715)、放化療順序0.617(95% CI:0.578～0.656)、臨床分期0.607(95% CI:0.567 ～0.647)和M 分期0.536(95% CI:0.495 ～0.578)(P ＜0.05)。在約登指數(shù)最大點切割，方程及4 個獨立因素預(yù)測死亡的敏感性、特異性、假陰性、假陽性、一致率。見圖1、表4。

表3 影響乳腺癌術(shù)后5 a 生存的多變量Cox 比例風(fēng)險回歸

圖1 死亡方程及4 個獨立因素預(yù)測死亡的ROC 曲線

表4 死亡方程及4 個獨立因素預(yù)測死亡的能力

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率能更好評價乳腺癌術(shù)后患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險和生存時間，是獨立預(yù)后因素［4－5］。本資料N分期的RR 值為1.947，即在排除了混雜因素的干擾后，N分期每增高1 個級別，發(fā)生死亡的風(fēng)險增加1.947 倍。

乳腺癌是一種全身性疾病，其轉(zhuǎn)移并非完全經(jīng)淋巴途徑有序擴散，在早期就有可能已經(jīng)存在血行轉(zhuǎn)移的微小癌灶，這是局部切除治療失敗的重要原因，無疑控制經(jīng)血行播散的微小癌灶是提高遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵。戴殿祿等［6］的研究顯示，術(shù)后放療前先行化療2 周期的乳腺癌患者的5 a、8 a 腫瘤遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移率分別是16.7%和29.2%，而在術(shù)后3 ～4 周先行放療，達總放療劑量后改為化療者的5 a、8 a 遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移率分別是24.5%和52.1%(P ＜0.05)。本資料放化療順序的RR 值為0.504，提示放療前先行化療有利于患者遠(yuǎn)期預(yù)后的改善。其原因在于放療只能控制局部殘留的腫瘤細(xì)胞，并不能控制血行播散的微小癌灶，而術(shù)后早期腫瘤負(fù)荷減少，對化療藥物的敏感性高，因而能有效控制亞臨床病灶。如果先行放療，就會失去全身治療的最佳時期。有鑒于此，乳腺癌術(shù)后應(yīng)首先輔以化療，爾后放療，兩者互相補充方能提高遠(yuǎn)期預(yù)后。

臨床分期對乳腺癌無瘤生存期和總生存期有重要影響［7］，I、Ⅱ、Ⅲ期患者的3 a 無瘤生存率分別為87.5%、60.0%和44.0%(P=0.001)［8］。本資料多因素Cox 比例風(fēng)險回歸結(jié)果顯示，臨床分期每提高1 個級別，死亡的風(fēng)險便增加1. 423 倍，支持相關(guān)研究結(jié)果［9－10］。

有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者意味著腫瘤的惡性程度大，侵襲潛能高，其總生存率降低已是不爭的事實，本研究再次證明了這一結(jié)論的正確性。

乳腺癌患者預(yù)后是多因素作用的結(jié)果，多種危險因素可能共存于同一個體，因此單指標(biāo)評估預(yù)后的效能十分有限，為克服單一指標(biāo)評估預(yù)后的不足，本研究建立了包含4 個獨立因素的死亡風(fēng)險方程，以實際生存狀態(tài)為金標(biāo)準(zhǔn)，其預(yù)測死亡的ROC 曲線下面積為0.759，大于N 分期(0.676)、放化療順序(0.617)、臨床分期(0.607)和M 分期(0.536)的面積，提示綜合多個指標(biāo)預(yù)測預(yù)后的能力優(yōu)于單一指標(biāo)。根據(jù)診斷的試驗性評價推薦標(biāo)準(zhǔn)，ROC 曲線下面積0.5 ～0.7 為診斷能力低，0.7 ～0.9 為診斷能力中等，0.9 以上為診斷能力高。本死亡方程的ROC 曲線下面積為0.759，屬于中等偏低一檔，說明本研究尚有潛在的預(yù)后影響因素未納入分析，方程仍有一定的改進空間。隨著細(xì)胞分子生物學(xué)研究的深入，乳腺癌的預(yù)后評估仍需納入新的元素，如乳腺組織中黏蛋白1、表皮生長因子受體、窖蛋白－1、埃茲蛋白、SKP2 等的表達均對預(yù)后產(chǎn)生影響［11－14］。

總之，N 分期、臨床分期和M 分期是影響乳腺癌術(shù)后5 a 生存的危險因素，放療前化療有利于改善患者預(yù)后，鑒于前3 個因素?zé)o法修正，早期診斷是提高乳腺癌遠(yuǎn)期生存率的有效途徑。以此4 個因素建立的死亡風(fēng)險方程有助于乳腺癌術(shù)后預(yù)后的預(yù)測。

［1］梅欣，郭小毛，章倩.乳腺癌術(shù)后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對放療的指導(dǎo)意義［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2006，11(4):295－299.

［2］劉洪，張漢祥，李相林，等. 影響乳癌根治術(shù)后病人預(yù)后的因素分析［J］.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2000，36(2):125－127.

［3］汪勇，蔡秀軍. 乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的危險因素及預(yù)后分析［J］.中國醫(yī)師雜志，2003，5(7):933－935.

［4］楊翠翠，劉芳芳，李帥，等. 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的分析比較［J］. 中國腫瘤臨床，2012，29(10):692－697.

［5］張曉輝，孫強，周易冬，等.腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的分子分型與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系［J］.腫瘤，2013，33(3):271－275.

［6］戴殿祿，尹燕坤，趙智慧，等. 乳腺癌術(shù)后放化療順序?qū)︻A(yù)后的影響［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2004，11(1):75－76.

［7］鄧智平，馬寧強，宋張駿，等.146 例乳腺癌的臨床病理特征及預(yù)后分析［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20(5):959－961.

［8］張賢雨，張潔，班麗英.97 例年輕乳腺癌臨床病理特征及預(yù)后分析［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39(19):4968－4972，4976.

［9］張萍，徐兵河，馬飛，等.年輕三陰性乳腺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后分析［J］.中華腫瘤雜志，2010，32(2):128－131.

［10］張麗，趙曉輝，佟仲生，等.356 例三陰性乳腺癌的臨床特征及預(yù)后多因素分析［J］.中國腫瘤臨床，2010，37(18):1045－1049.

［11］謝軼群，包家林，徐明，等. MUC1 在不同免疫表型乳腺癌組織中的強陽性表達及其與預(yù)后的關(guān)系［J］.腫瘤防治研究，2013，40(8):781－785.

［12］耿文文，張斌，李丹華，等.乳腺癌分子分型與保留乳房治療預(yù)后的相關(guān)性分析［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93(20):1571－1573.

［13］黃杰，廖湘暉，彭麗嬌.窖蛋白－1 和埃茲蛋白在乳腺癌組織中的表達及其與預(yù)后的關(guān)系［J］. 中華實驗外科雜志，2013，30(6):1281－1282.

［14］郭志琴，呂青山，張燕萍，等. 乳腺癌SKP2 及Thr187 磷酸化p27kipl 的表達及其預(yù)后意義［J］. 中華病理學(xué)雜志，2013，42(3):197－198.