礦物質(zhì)及微量元素在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

阮建偉 孔勁松 宮小康 郟舜杰 潘偉波

礦物質(zhì)及微量元素在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

阮建偉 孔勁松 宮小康 郟舜杰 潘偉波

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是以骨量減少、骨質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的全身性骨骼疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的解釋，骨質(zhì)疏松癥被定義為采用雙能X射線吸收儀（DXA）測量時(shí)，骨密度（bone mineral density，BMD）平均低于健康成人2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或以上的BMD峰值。“明確的骨質(zhì)疏松癥”的診斷與至少一種脆性骨折相關(guān)。全世界大概有超過20億的人受骨質(zhì)疏松癥的影響，其中每年約200萬患者因此發(fā)生髖部骨折和其它骨質(zhì)降低性骨折（如椎體壓縮和Colles骨折）。骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率高、治療難度大、再次骨折概率大和病死率高，其發(fā)生與骨強(qiáng)度下降有關(guān)，而骨強(qiáng)度由骨密度和骨質(zhì)量決定[1]。目前已有許多有關(guān)礦物質(zhì)及微量元素在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中作用的研究報(bào)道，本文就這一領(lǐng)域中的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 遺傳因素

最近有一些研究發(fā)現(xiàn)了骨質(zhì)疏松癥的遺傳基礎(chǔ)，尤其是在絕經(jīng)后的婦女中。BMD、質(zhì)量及骨轉(zhuǎn)換均受遺傳因素影響，因此遺傳因素可促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生和發(fā)展。已知母親患有骨質(zhì)疏松癥時(shí)女兒的BMD較低。流行病學(xué)研究和薈萃分析已經(jīng)鑒定了幾個(gè)和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的候選基因[2]。流行病學(xué)研究表明，多達(dá)30種不同的基因可能與罹患骨質(zhì)疏松癥有關(guān)[3]。例如，在一項(xiàng)有944例西班牙更年期婦女的研究中，亞甲基四氫葉酸還原酶基因中一個(gè)功能多態(tài)性MTHFR基因Ala222→Val顯著地與椎體骨折的發(fā)生率增加相關(guān)。進(jìn)一步與骨生理有關(guān)的基因研究可能需要一個(gè)相關(guān)的基因測試工具，以用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥[4]。

2 內(nèi)分泌因素

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥通常發(fā)生在絕經(jīng)后的女性或卵巢切除術(shù)后雌激素缺乏的年輕女性中。雖然繼發(fā)性骨質(zhì)疏松常發(fā)生在75歲以上男性和女性，但也可發(fā)生在患有各種疾病或長期使用如糖皮質(zhì)激素等藥物的年輕人中。

雌激素水平降低導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化和骨吸收功能增強(qiáng)，是絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的主要機(jī)制[5]。對已患有骨質(zhì)疏松癥的患者或具有幾個(gè)可預(yù)示骨質(zhì)疏松癥會(huì)進(jìn)一步發(fā)展的危險(xiǎn)指標(biāo)的患者中，可使用雌激素類似物作為治療藥物或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）作為預(yù)防措施。而男性睪酮水平降低，并不一定與BMD減少相關(guān)。

3 運(yùn)動(dòng)因素

運(yùn)動(dòng)是預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)重要因素[6]。在運(yùn)動(dòng)過程中骨承受更多的壓力，可使骨重塑和骨量增加。然而，由于運(yùn)動(dòng)有導(dǎo)致骨折的風(fēng)險(xiǎn)，因此已被診斷患有骨質(zhì)疏松癥的患者，其運(yùn)動(dòng)計(jì)劃必須與醫(yī)生合作制定，以防止運(yùn)動(dòng)中骨折的發(fā)生。

4 骨礦物成分與骨質(zhì)疏松癥

骨組成中包含與有機(jī)基質(zhì)相關(guān)的磷灰石。簡單的礦物晶體混合物的簡化表達(dá)式為Ca10（PO4）6（OH）2。然而，每一個(gè)相互作用的化學(xué)成分均可與來自體內(nèi)基質(zhì)的其它競爭離子交換。因此，鈣離子可被其他二價(jià)金屬離子取代，如鎂、鍶、鋇、鋅、鎳、錳、鈷或鉛離子等。其他三價(jià)金屬如鋁等只存在于晶體表面。當(dāng)組織暴露于焦磷酸或二膦酸鹽時(shí)，磷酸三價(jià)陰離子可與其在骨表面進(jìn)行交換。一價(jià)的羥基也可被其它離子取代，例如來自氟化物或溴化物的離子[7]。顯然，環(huán)境條件可影響人骨中金屬濃度的檢測。

5 礦物質(zhì)和維生素對骨質(zhì)疏松癥的生物作用

人體內(nèi)含鈣1 000～1 500g，其中99%位于骨組織中，以羥基磷灰石形式存在。因此，鈣是影響骨量的重要常量元素，要預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，必須注意適量補(bǔ)充鈣劑[8-9]。由于鈣是骨形成的主要礦物質(zhì)，現(xiàn)在認(rèn)為缺鈣或鈣攝入量少是發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)重要因素，且會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。然而，有研究顯示相比于低鈣攝入量的國家（印度等發(fā)展中國家），骨質(zhì)疏松癥和髖部骨折更多發(fā)生于高鈣攝入量的國家（美國等發(fā)達(dá)國家）。這些區(qū)域差異可能與鈣以外的其他飲食成分有關(guān)，因?yàn)橐恍┭芯勘砻鲉渭冄a(bǔ)鈣或補(bǔ)充鈣結(jié)合維生素D對絕經(jīng)后女性有積極作用。一項(xiàng)納入29個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)及63 897例受試個(gè)體的薈萃分析表明，50歲以上個(gè)體的最佳預(yù)防療法是每天服用至少1 200mg的鈣和800U的維生素D[10]?，F(xiàn)認(rèn)為維生素D可以通過提高鈣的吸收并在生理范圍內(nèi)對維持甲狀旁腺激素（PTH）的水平起著一定的作用。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，僅補(bǔ)充維生素D對預(yù)防骨折的發(fā)生作用有限，而在發(fā)達(dá)國家的醫(yī)療實(shí)踐中顯示維生素K對鈣的生物利用度和動(dòng)力學(xué)的影響更大。在日常生活中人類通過飲食所攝取的這些維生素含量較少，這或許是僅有少量的鈣運(yùn)送到骨組織中，并導(dǎo)致老年人骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率增加的原因。然而，除了鈣以外，已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)幾種其他元素也對骨骼的健康十分重要。其中一些元素被認(rèn)為是人體必不可少的，如銅、硼、鎂、錳、磷、鉀及鋅等。但是有些元素如鋁、鎘和鉛等是有毒的，這些元素會(huì)惡化骨的質(zhì)量[11]。因此，用磷灰石晶體中的鎂取代鈣可能會(huì)減慢骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的過程，而用鋁、鎘或鉛取代鈣則會(huì)出現(xiàn)負(fù)面效應(yīng)。

最新研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性每日銅攝入量低于0.9mg，骨密度及骨量相對較低[12]。年輕女性每日口服銅2mg，可增加膠原蛋白交聯(lián)[13]。此外，鎂還可通過減小羥基磷灰石礦化晶體的尺寸，防止產(chǎn)生過大的高脆性晶體，從而提高骨組織質(zhì)量。Rude等[14]將大鼠攝入的鎂降至正常需求量的25%，持續(xù)6個(gè)月后檢測大鼠骨和礦化代謝變化。發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)低鎂血癥的同時(shí)，大鼠骨組織內(nèi)鎂含量降低27%，PTH濃度明顯降低，1.25-二羥維生素D3濃度也顯著降低，同時(shí)大鼠股骨和脛骨骨量減少，骨小梁變薄。Rude等[15]進(jìn)一步研究證實(shí)，鎂缺乏引起骨質(zhì)丟失與腫瘤壞死因子（TNF）-α釋放過多密切相關(guān)。

鑒于骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)和高昂的治療費(fèi)用，許多研究已經(jīng)評估了包括礦物質(zhì)補(bǔ)劑和微量元素物質(zhì)在內(nèi)的藥物對逆轉(zhuǎn)或阻止骨質(zhì)疏松癥病情發(fā)展的作用，探索了不同因子如礦物質(zhì)或微量元素對骨質(zhì)疏松癥的影響，并討論了藥物在骨重建周期的不同階段中的干擾作用。人類骨代謝階段分為：吸收期-破骨細(xì)胞占主導(dǎo)地位（持續(xù)約4周）；形成期-成骨細(xì)胞占主導(dǎo)地位（持

續(xù)約2～4個(gè)月）。

6 氟和鍶對骨質(zhì)疏松癥的作用

現(xiàn)已證實(shí)，人體內(nèi)微量元素平衡失調(diào)是疾病發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。微量元素與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病、病理及治療密切相關(guān)。雖然微量元素在骨組織的成分中含量甚微，但是人與動(dòng)物骨骼正常生長發(fā)育的必需因子，在調(diào)節(jié)骨代謝和骨重建中起重要作用。

雖然現(xiàn)有文獻(xiàn)仍不足以證明氟和鍶是人類的必需微量元素，但這兩個(gè)元素特別值得進(jìn)一步研究[16]。過去10年的研究表明，每日劑量為10～20mg氟化物特別是藥物中緩慢釋放的氟化物陰離子，能增加骨小梁的BMD[17-18]。應(yīng)當(dāng)指出的是，較高劑量則具有潛在的毒性。因此，氟化物治療的主要問題是治療窗較窄。氟在骨的累積劑量應(yīng)該明顯低于0.4%～0.5%的骨灰量以避免氟中毒。0.2%～0.4%的骨灰含量可作為治療窗[17]，與此對應(yīng)的血清中的量為50～120μg/L（最大限度）。

Pak等[17]通過使用一個(gè)特別設(shè)計(jì)的緩釋片劑，每天給予骨質(zhì)疏松癥患者20～25mg氟化物，在4年內(nèi)成功保持血清和骨活檢值在治療的最大限度內(nèi)。在他們的研究中，相比于單純補(bǔ)鈣的安慰劑組，233例氟化物治療的患者中脊椎骨折發(fā)病率下降了約70%。在這種低劑量范圍內(nèi)，用氟化物處理可以每年增加椎體骨質(zhì)密度約3%～5%[19]。因氟化物可以減少鈣的生物利用度，所以在此療法中補(bǔ)鈣是必不可少的。體內(nèi)氟化物鹽在不顯著影響骨吸收時(shí)，通過增加成骨細(xì)胞的功能來刺激骨形成。然而，超過治療窗的治療劑量則可導(dǎo)致較差的骨組織質(zhì)量，即損害骨的生物力學(xué)性能。目前提出一種改進(jìn)的可大幅增加骨量的預(yù)防性治療，即可控的氟化物誘導(dǎo)的對成骨細(xì)胞的刺激與抗骨吸收劑的聯(lián)合使用。在臨床實(shí)踐中，兩種抗骨吸收藥物的使用形式分別是雌激素（女性）和雙膦酸鹽。

聯(lián)合使用雌激素和氟化物每年可增加約12%的椎體骨密度，而單獨(dú)使用氟化物或雌激素，僅能分別增加約3%和4%。這表明聯(lián)合使用可放大療效[20]。將氟化物加入雙膦酸鹽的療法可產(chǎn)生更好的療效，即減少80%的椎體骨折發(fā)生率[21]。另一個(gè)成骨細(xì)胞刺激因子PTH與破骨細(xì)胞抑制劑如雌激素的聯(lián)合使用，可顯著增加BMD[22]。這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了糾正骨形成和骨吸收間的失衡是一種很有用的治療方法。

目前研究最多的破骨細(xì)胞抑制劑是鍶。包括雷奈酸鍶在內(nèi)的鍶鹽可抑制嚙齒類動(dòng)物和猴子的骨吸收。這種效果可能源于鍶對破骨細(xì)胞的直接影響。鍶可單獨(dú)影響骨吸收和骨形成之間的平衡?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用鍶可增加嚙齒類動(dòng)物和骨質(zhì)疏松癥患者骨小梁的形成[16]。此外，雷奈酸鍶聯(lián)合鈣的治療可對骨質(zhì)疏松癥患者產(chǎn)生積極的影響。

目前治療骨質(zhì)疏松癥的一種新理念為分解成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的聯(lián)系。通過同時(shí)給予成骨細(xì)胞興奮劑（如低劑量的氟化物或PTH間斷給藥）和破骨細(xì)胞抑制劑（如雙膦酸鹽或鍶鹽）。盡管同時(shí)使用氟乙烯和二膦酸鹽可能是一種有前途的方法[21，23]，但低劑量的氟化物和鍶可能對治療有益，即使使用劑量在治療窗下限。目前推薦同時(shí)補(bǔ)充高劑量的鈣和維生素K及維生素D，因后兩者可提高鈣的利用度[24]。

7 結(jié)論

骨質(zhì)疏松癥是一種與遺傳、內(nèi)分泌功能、鍛煉和營養(yǎng)因素有關(guān)的多因素疾病?，F(xiàn)有的骨質(zhì)疏松癥研究更多地關(guān)注與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的因素，如鈣的狀態(tài)、維生素D、維生素K、氟化物、鎂及其他礦物質(zhì)元素。攝入最佳劑量維生素D、維生素K和鈣對預(yù)防骨質(zhì)疏松癥必不可少。目前推測足量的或最佳攝入量的鋅、銅、鎂及錳也對預(yù)防骨質(zhì)疏松癥至關(guān)重要。微量元素氟和鍶的主要作用分別是刺激成骨細(xì)胞和抑制破骨細(xì)胞。未來的研究需要進(jìn)一步明確礦物質(zhì)和微量元素預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)．原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)[J]．中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽雜志,2011,4(1):2-17．

[2]Huang Q Y,Kung A W．Genetics of osteoporosis[J]．Mol Genet Metab,2006,88(4):295-306．

[3]Raisz L G．Pathogenesis of osteoporosis:concepts,conflicts,and prospects[J]．J Clin Invest,2005,115(12):3318-3325．

[4]Agueda L,Urreizti R,Bustamante M,et al．Analysis of three functional polymorphisms in relation to osteoporosis phenotypes: replication in a Spanish cohort[J]．Calcif Tissue Int,2010,87(1): 14-24．

[5]Tanaka S．Signaling axis in osteoclast biology and therapeutic targeting in the RANKL/RANK/OPG system[J]．Am J Nephrol, 2007,27(5):466-478．

[6]O'Brien M．Exercise and osteoporosis[J]．Ir J Med Sci,2001,170 (1):58-62．

[7]Rey C,Combes C,Drouet C,et al．Bone mineral:update on chemical composition and structure[J]．Osteoporos Int,2009,20 (6):1013-1021．

[8]Kukuljan S,Nowson C A,Bass S L,et al．Effects of a multi-component exercise program and calcium-vitamin-D3-fortified milk on bone mineral density in older men:a randomised controlled trial[J]．Osteoporos Int,2009,20(7):1241-1251．

[9]Karkkainen M,Tuppurainen M,Salovaara K,et al．Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone mineral density in women aged 65-71 years:a 3-year randomized population-based trial (OSTPRE-FPS)[J]．Osteoporos Int,2010,21(12):2047-2055．

[10]Tang B M,Eslick G D,Nowson C,et al．Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older:a meta-analysis[J]．Lancet,2007,370(9588):657-666．

[11]Staessen J A,Roels H A,Emelianov D,et al．Environmental exposure to cadmium,forearm bone density,and risk of fractures: prospective population study．Public Health and Environmental Exposure to Cadmium(PheeCad)Study Group[J]．Lancet,1999, 353(9159):1140-1144．

[12]Nielsen F H,Lukaski H C,Johnson L K,et al．Reported zinc,but not copper,intakes influence whole-body bone density,mineral content and T score responses to zinc and copper supplementation in healthy postmenopausal women[J]．Br J Nutr,2011,106 (12):1872-1879．

[13]Nisato R E,Hosseini G,Sirrenberg C,et al．Dissecting the role of matrix metalloproteinases(MMP)and integrin alpha(v)beta3 in angiogenesis in vitro:absence of hemopexin C domain bioactivity,but membrane-Type 1-MMP and alpha(v)beta3 are critical[J]．Cancer Res,2005,65(20):9377-9387．

[14]Rude R K,Gruber H E,Norton H J,et al．Dietary magnesium reduction to 25%of nutrient requirement disrupts bone and mineral metabolism in the rat[J]．Bone,2005,37(2):211-219．

[15]Rude R K,Wei L,Norton H J,et al．TNF alpha receptor knockout in mice reduces adverse effects of magnesium deficiency on bone[J]．Growth Factors,2009,27(6):370-376．

[16]Buehler J,Chappuis P,Saffar J L,et al．Strontium ranelate inhibits bone resorption while maintaining bone formation in alveolar bone in monkeys(Macaca fascicularis)[J]．Bone,2001,29(2): 176-179．

[17]Pak C Y,Sakhaee K,Rubin C D,et al．Sustained-release sodium fluoride in the management of established postmenopausal osteoporosis[J]．Am J Med Sci,1997,313(1):23-32．

[18]Vestergaard P,Jorgensen N R,Schwarz P,et al．Effects of treatment with fluoride on bone mineral density and fracture risk--a meta-analysis[J]．Osteoporos Int,2008,19(3):257-268．

[19]Ringe J D,Kipshoven C,Co ster A,et al．Therapy of established postmenopausal osteoporosis with monofluorophosphate plus calcium:dose-related effects on bone density and fracture rate [J]．Osteoporos Int,1999,9(2):171-178．

[20]Alexandersen P,Riis B J,Christiansen C．Monofluorophosphate combined with hormone replacement therapy induces a synergistic effect on bone mass by dissociating bone formation and resorption in postmenopausal women:a randomized study[J]．J Clin Endocrinol Metab,1999,84(9):3013-3020．

[21]Schnitzler C M,Wing J R,Raal F J,et al．Fewer bone histomor-phometric abnormalities with intermittent than with continuous slow-release sodium fluoride therapy[J]．Osteoporos Int,1997, 7(4):376-389．

[22]Neer R M,Arnaud C D,Zanchetta J R,et al．Effect of parathyroid hormone(1-34)on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis[J]．N Engl J Med,2001, 344(19):1434-1441．

[23]Lems W F,Jacobs J W,Bijlsma J W,et al．Is addition of sodium fluoride to cyclical etidronate beneficial in the treatment of corticosteroid induced osteoporosis[J]?Ann Rheum Dis,1997,56(6): 357-363．

[24]Deeks E D,Dhillon S．Spotlight on strontium ranelate:in postmenopausalosteoporosis[J]．DrugsAging,2010,27(9):771-773．

2013-12-10）

（本文編輯：沈叔洪）

318000 臺州市立醫(yī)院骨科通信作者：郟舜杰，E-mail：2bdr@163.com