血尿酸水平與心血管疾病相關性的研究進展

李春艷 戴海龍 光雪峰

血尿酸水平與心血管疾病相關性的研究進展

李春艷 戴海龍 光雪峰

高尿酸血癥； 高血壓； 冠狀動脈疾?。?心律失常； 心力衰竭

隨著人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變和人口老齡化，近年來我國高尿酸血癥（HUA）患者已達1.2億人，成為繼高血壓、高血脂、高血糖之后的第四高[1]。過去人們一直認為，尿酸升高帶來的主要問題是痛風性關節(jié)炎、痛風石及腎臟尿酸性結(jié)石的形成[2]。自1951年Gertler等[3]首次將尿酸描述為心血管疾病一個可能的危險因素后，60多年過去了，人們逐漸發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與心血管疾病之間存在著一定的聯(lián)系。流行病學調(diào)查和臨床研究結(jié)果顯示，尿酸水平的升高與原發(fā)性高血壓（高血壓）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。⑿牧λソ叩刃难芗膊∶芮邢嚓P，是上述疾病的獨立高危因素[4,5]。尿酸代謝受飲食、藥物、機體內(nèi)環(huán)境等諸多因素的影響，其與心血管疾病的關聯(lián)目前尚未完全清楚，本文就近年來高尿酸血癥與心血管疾病相關性的研究進展作一綜述。

1 尿酸的生物學特性

尿酸在人體內(nèi)是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，約2/3經(jīng)腎臟排出。正常情況下，人體內(nèi)產(chǎn)生及攝入的尿酸與排除的尿酸保持平衡狀態(tài)，任何原因引起的尿酸生成增多和（或）排泄減少都會導致血尿酸濃度升高。在高尿酸血癥形成過程中，內(nèi)源性代謝紊亂較外源性因素更為重要。高尿酸血癥形成的常見原因有以下兩點：①尿酸生成增多：主要由外源性嘌呤攝入過多或嘌呤代謝過程中酶的缺陷所引起。②腎臟尿酸排泄減少，包括腎小球尿酸濾過減少、腎小管重吸收增多、腎小管尿酸分泌減少及尿酸鹽結(jié)晶在泌尿系統(tǒng)沉積等[6]。由于女性絕經(jīng)前后血尿酸水平受雌激素影響較大，一般認為男性和絕經(jīng)后女性的血尿酸濃度＞420 μmol/L、絕經(jīng)前女性的血尿酸＞360 μmol/L 為高尿酸血癥[7]。

2 血尿酸水平與心血管疾病的流行病學資料

2.1 健康人群血尿酸與心血管疾病間的關系目前有大量有關健康受試者的前瞻性隊列研究的資料，絕大多數(shù)研究表明升高的UA與心血管事件之間獨立相關。其中美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（NHANES I）[8]是描述美國人群的第一個流行病學研究，始于1971年，隨訪21年。研究結(jié)果顯示，尿酸的升高與全病因心血管疾病和缺血性心臟病的死亡率顯著相關。Strasak等[9，10]在校正了其他心血管疾病危險因素之后，也得到了相似的結(jié)論。Mazza等[11]研究還提示，尿酸是總體人群中老年受試者腦卒中的獨立預報因子。

2009年芬蘭公布了一項對無心血管病、腫瘤和糖尿病的1423名中年男性的研究，平均隨訪11.9年，期間有157人死亡，其中55人死于心血管病。這一研究結(jié)果引起了廣泛關注[12]。我國臺灣學者2009年對9萬多名35歲以上健康受試者隨訪8.2年，研究證明高尿酸血癥（血尿酸＞420 μmol/L）與全因死亡、總心血管病死亡、缺血性卒中和心力衰竭危險增加明顯相關[12]。

2.2 心血管高危人群血尿酸與心血管疾病之間的關系

2.2.1 高尿酸血癥與高血壓 1879年Mohamed發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓人群多數(shù)來自痛風家族，100多年來高尿酸血癥與高血壓的相關性得到了大量流行病學證實。Cannon等[13]的研究顯示，在高血壓人群中，未經(jīng)治療的患者合并高尿酸血癥的約占25%；在使用噻嗪類降壓藥物的患者中，合并高尿酸血癥的有50%；而75%的惡性高血壓患者均有高尿酸血癥。1972年Kahn等[14]第一次提出血尿酸水平的升高是高血壓的獨立危險因素，進一步證實黑種人和白種人患者血尿酸水平和收縮壓呈線性相關。此后，多項以群體為對象的研究證明了血尿酸水平可以獨立預測高血壓的發(fā)生。Selby等[15]報道，高血壓發(fā)病率隨血尿酸水平增加而升高。Jossa等[16]在心臟研究中，對547名中年男性進行了12年隨訪，也證明了這一點，并發(fā)現(xiàn)血尿酸每增加59.84 μmol/L，發(fā)生高血壓的危險增加23%。

目前關于尿酸和高血壓相關性的干預性研究相對較少，且多在嚴格選擇的患者當中進行。Feig等[17]將30例患1期高血壓且合并高尿酸血癥的青少年（11～17歲）隨機分成應用別嘌醇和安慰劑治療兩組。治療6周后發(fā)現(xiàn)，別嘌醇治療組2/3患者血壓恢復到正常水平，且血漿腎素活性顯著降低；而安慰劑組只有1例患者血壓恢復正常。這一現(xiàn)象支持了尿酸可能通過刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮作用的假說，提示青少年早期高血壓時，對尿酸敏感但對鹽不敏感。隨著疾病的進展，血管壁的內(nèi)膜層和肌層發(fā)生變化，高血壓變得對尿酸不敏感，卻對鹽敏感。Johnson等[18]的研究也表明，1期高血壓以鹽抵抗和正?；蜉p微下降的腎小球濾過率為特點，而2期高血壓則以鹽敏感、腎小動脈受損和腎的自調(diào)節(jié)能力下降為主要特點。Kanbay等[19]的研究也證明了這一觀點。

2.2.2 高尿酸血癥與冠心病 一項對234名絕經(jīng)后女性的研究中發(fā)現(xiàn)，UA水平與頸動脈內(nèi)膜增厚有顯著的相關性，這種相關性獨立于血壓、血糖、血脂、血肌酐水平和利尿劑應用、吸煙等因素。Ha等[20]曾報道，尿酸可作為預測冠狀動脈早期病變的指標之一。國內(nèi)李方雄等[21]研究中亦發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與冠狀動脈狹窄程度呈正相關。因此血尿酸是反映冠心病患者冠狀動脈病變范圍嚴重程度的一個重要指標，HUA不僅代表冠狀動脈病變多，且預示粥樣斑塊具有更大的不穩(wěn)定性，易破裂引發(fā)心血管事件。Lazzeri等[22]在對466例ST段抬高心肌梗死患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，血尿酸是其總病死率和住院病死率的顯著獨立預測因子。

雖然多數(shù)研究認為尿酸是冠心病的獨立危險因素，但有些研究者認為HUA與非高尿酸血癥人群相比，并存高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常等多項心血管危險因素的比例較高，這些危險因素對尿酸與冠心病關系的研究結(jié)果都有影響。De Luca等[23]對1901例行冠狀動脈造影檢查的患者觀察發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與冠心病的患病率和嚴重程度密切相關，而經(jīng)過校正混雜因素的影響之后，血尿酸水平與冠心病之間并無明顯相關性。Moriarity等[24]通過對13 504名健康中年人隨訪8年，也提出尿酸并非冠心病獨立的危險因素。由此可見，尿酸是否為冠心病的獨立危險因素還需要進一步研究，特別是尿酸在心血管系統(tǒng)病理生理機制方面的研究。但HUA是冠心病明確危險因素，并與患者冠脈造影顯示的病變嚴重程度和病變支數(shù)密切相關，因此早期干預有可能降低急性心血管事件的發(fā)生，同時可防止和延緩冠狀動脈病變的發(fā)生和發(fā)展[25]。

2.2.3 高尿酸血癥與心力衰竭 迄今為止，HUA與高血壓、冠心病等心血管疾病的發(fā)病與死亡密切相關已達成共識，但針對高尿酸與心力衰竭的相關研究為數(shù)不多。Anker等[26]用評估慢性心力衰竭預后包括代謝、功能和血流動力學狀態(tài)的評估系統(tǒng)，對112例慢性心力衰竭患者進行研究，發(fā)現(xiàn)尿酸是慢性心力衰竭患者的獨立預測因子，也是這一評估系統(tǒng)直接的代謝標志物。7年后Anker等進一步研究還發(fā)現(xiàn)，校正利尿劑等多種危險因素后，尿酸水平增高可預測慢性心力衰竭患者遠期總病死率及是否需要心臟移植。2011年一項尿酸與心衰的薈萃分析認為，血尿酸＞420 μmol/L與心衰患者全因病死率密切相關[27]。

鑒于目前的大量研究證實，血尿酸水平與心衰的發(fā)生、發(fā)展、預后密切相關，因此多數(shù)學者認為有效安全地控制血尿酸可降低心衰患者的病死率。但這一觀點在學術界并未達成一致。2010年Wu等[28]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，別嘌醇降低尿酸治療并未改善心衰患者的預后。2011年智利的一項研究也發(fā)現(xiàn)，降尿酸治療對治療組心衰患者無明顯獲益[29]。目前尚無大型的臨床試驗研究得出降尿酸治療可降低心衰患者的死亡率，改善預后。此外，國內(nèi)高照等[30]對173例心衰合并HUA老年患者的住院病例資料進行回顧性分析提出，HUA的嚴重程度與心功能嚴重程度具有高度獨立相關性。這與國外許多文獻報道相符。研究還發(fā)現(xiàn)，合并高血壓是心力衰竭患者尿酸水平的保護性因素，心衰治療中應注重穩(wěn)定血流動力學，控制血壓不應過低。所以，目前心衰的治療更加強調(diào)的是個體化。

2.2.4 高尿酸血癥與心律失常 1987年Douglas在高尿酸血癥和尿酸腎病一文中也指出，心臟有心律不齊，但沒有心動過速和雜音存在[31]。20多年來國內(nèi)外均有報道血尿酸水平與心律失常相關，但病理生理機制尚不明確，相關研究相對較少。近年來隨著高尿酸血癥與心血管疾病相關性的研究越來越深入，高尿酸血癥與心律失常尤其是與心房顫動（房顫）之間的相關性引起了研究者的重視。2011年美國的一項研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸升高可能增加日后發(fā)展為房顫的危險性[32]。2014年覃玉花等[33]選取280例CHF患者，其中房顫組82例，竇律組198例，通過對兩組樣本基本資料和所測臨床數(shù)據(jù)進行比較，認為房顫的發(fā)生與血尿酸水平升高有關，這與Letsas的結(jié)論一致。有證據(jù)表明，血尿酸還與房顫患者血栓栓塞及腦卒中風險相關。Korantzopoulos等[34]提出，針對黃嘌呤氧化酶及尿酸代謝的藥物如別嘌呤醇，有望作為房顫的上游治療選擇之一。但別嘌醇干預對房顫合并高尿酸血癥臨床療效的研究目前還未見報道，有待進一步研究證實[35]。

3 血尿酸水平與心血管疾病的基礎研究

鑒于上述流行病學資料證實血尿酸水平與心血管疾病之間存在獨立而顯著的相關性，國內(nèi)外學者進行大量的實驗力求在病理生理機制上做進一步的解釋。主要歸納為以下幾點：①抗氧化應激作用：氧化應激作用是導致動脈粥樣硬化發(fā)生的重要原因。尿酸對人體有抗氧化和促氧化的雙重作用，它能清掃過氧化物、羥基與氧自由基、螯合轉(zhuǎn)移金屬離子，能防止細胞外超氧化物歧化酶降解，使血管內(nèi)皮處于正常的氧化還原態(tài)，對心血管有保護作用。但在其他抗氧化劑水平較低或尿酸水平較高時，尿酸又起到了促進氧的作用，促使血管功能紊亂，最終導致動脈粥樣硬化等疾病[36,37]。②促進血管內(nèi)皮功能異常：內(nèi)皮功能在維持心血管穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用，氧化應激反應是內(nèi)皮功能損害的一個重要因素。多項動物實驗證實，升高的血清尿酸水平可以損害血管內(nèi)皮功能，而正常水平的尿酸對內(nèi)皮功能無影響。③血管炎癥作用：炎癥是動脈粥樣硬化發(fā)病的重要機制。血清尿酸可以激活白細胞對內(nèi)皮細胞的黏附，并且和體內(nèi)一系列炎癥因子水平呈正相關，具有促炎功能，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[6]。④促進血管平滑肌細胞增生：Rao等[38]在體外的細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，尿酸能促進主動脈血管平滑肌細胞增生。2001年，Corry等[39]的動物實驗顯示，血清尿酸通過刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)促進平滑肌增生，并且這一作用是血壓非依賴性的。

4 結(jié)語與展望

盡管目前許多流行病學研究證實高尿酸血癥與心血管疾病的關系密切，尿酸可以作為心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，是反映心血管疾病嚴重程度的重要指標，但兩者的因果關系尚不十分明確。是否控制血清尿酸能降低心血管事件，是否血尿酸降到一個最適水平就不再增加心血管疾病的危險等相關研究資料現(xiàn)在還很少，還有待于大規(guī)模的實驗研究和臨床干預試驗加以論證。

［1］李新霞.老年人血尿酸升高與心血管疾病危險因素相關性分析.中國實用醫(yī)藥，2011，6：92-93.

［2］Edwards NL.The role of hyperuricemia in vascular disorders.Curr Opin Rheumatol，2009，21:132-137.

［3］Gertler MM，Garn SM，Levine SA.Serum Uric acid in relation to age and physique in health and in coronary heart disease.Ann Intern Med，1951，34：1421-1431.

［4］Alderman MH，Cohen H，Madhavan S，et al.Serum uric acid andcardiovascular events in successfully treated hypertensive patients.Hypertension，1999，34:144-150.

［5］Bickel C，Rupprecht HJ，Blankenberg S，et al.Serum uric acid as an independent predictor of mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease.Am J Cardiol，2002，89：12-17.

［6］李鑫德，崔凌凌，任偉，等.高尿酸血癥與心血管疾病關系的研究進展.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27：614-617.

［7］王明毅，張宇靜，徐建，等.血尿酸水平與絕經(jīng)后女性冠心病風險和冠狀動脈病變程度的關系.中國社區(qū)醫(yī)師，2014，30：167-169.

［8］Fang J，Alderman MH.Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study，1971-1992.NationalHealth and Nutrition Examination Survey.JAMA，2000，283：2404-2410.

［9］Strasak A，Ruttmann E，Brant L，et al.Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality：a prospective long-term study of 83，683 Austrian men.Clin Chem，2008，54：273-284.

［10］Strasak AM，Kelleher CC，Brant LJ，et al.Serum uric acid is an independent predictor for all major forms of cardiovascular death in 28，613 elderly women:a p rospective 21-year follow-up study.Int J Cardiol，2008，125：232-239.

［11］Mazza A，Pessina AC，Pavei A，et al.Predictors of stroke mortality in elderly people from the general population.The cardiovascular study in the elderly.Eur Epidemiol，2001，17：1097-1104.

［12］廖志云.高尿酸血癥——預測心腦血管病死亡危險的獨立因素.家庭醫(yī)學，2010，1：20.

［13］Cannon PJ，Stason WB，Demartini FE，et al.Hyperuricemia in primary and renal hypertension.N Engl J Med，1966，275：457-464.

［14］Kahn HA，Medalie JH，Neufeld HN，et al.The incidence of hypertension and associated factors:the Israel ischemic heart disease study.Am Heart J，1972，84:171-182.

［15］Selby JY，F(xiàn)riedman GD，Ouesenberry CP.Precursors of essential hypertension:pulmonary function heart rate uric serum cholesterol and other serum chemistries.Am J Epidemiol，1990，131:1017-1027.

［16］Jossa F，F(xiàn)arinaro E，Panico S，et al.Serum uric acid and hypertension:the Oliventti heart study.J Hum Hypertens，1994，8：667-681.

［17］Feig DI，Johnson RJ.Hyperuricemia in childhood primary hypertension.Hypertension，2003，42：247-252.

［18］Johnson RJ，Seqal MS，Srinivas T，et al.Essential hypertension，progressive renal disease，and uric acid:a pathogenetic link?J Am Soc Nephrol，2005，16：1909-1919.

［19］Kanbay M，Ozkara A，Selcoki Y，et al.Effect of treatment of hyperuricemia with allopu rinol on blood pressure，creatinine clearence，and protein uria in patients with normal renal functions.Int Urol Nephrol，2007，39：1227-1233.

［20］ Ha SJ， Lee SB， Kim CM， et al.Rapid recruitment of macrophages in interleukin-1 2-mediated tumor regression.Immunology，1998，95：156-163.

［21］李方雄，祁述善.血尿酸升高與冠狀動脈病變關系的研究.醫(yī)學臨床研究，2003，20：764-766.

［22］Lazzeri C，Valente S，Chioslri M，et al.Uric acid in the acute phase of ST elevation myocardial infarction submitted to primary PCI：its prognostic role and relation with in flammatory markers.A single center experience.Int J Cardiol，2010，138：206-209.

［23］De Luca G，Secco GG，Santagostino M，et al.Uric acid does not affect the prevalence and extent of coronary artery disease.Results from a prospective study.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2012，22：426-433.

［24］Moriarity JT，F(xiàn)olsom AR，Iribarren C，et al.Serum uric acid and risk of coronary heart disease：Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）Study.Ann Epidemiol，2000，10：136-143.

［25］劉同庫，馬鴻雁.高尿酸血癥一個未被重視的心血管危險因素.心肺血管病雜志，2008，27：121-124.

［26］Anker SD，Doehner W，Rauchhaus M，et al.Uric acid and survival in chronic heart failure:validation and application in metabolic，functional，and hemodynamic staging.Circulation，2003，107：1991-1997.

［27］Tamariz L，Harzand A，Palacio A，et al.Uric acid a predictor of all cause mortality in heart failure:A Meta-Analysis.Heart Failure，2011，17：25-30.

［28］Wu AH，Ghali JK，Neuberg GW，et al.Uric acid level and allopurinol use as risk markers of mortality and morbidity in systolic heart failure.Am Heart J，2010，160：928-933.

［29］Greig D，Alcaino H，Castro，et al.Xanthine-oxidase inhibitors and ststins in chronic heart failure:Effect on vasular and function parameters.J Heart Lung Transplant，2011，30：408-413.

［30］高照，許晉川，呂靜美，等.老年心力衰竭合并高尿酸血癥患者尿酸升高相關因素的調(diào)查分析.實用醫(yī)學雜志，2013，29：2309-2311.

［31］Dykman D，Simon EE.Hyperuricemia and uric acid.Arch Interm Med，1987，147：1341-1345.

［32］Tamariz L，Agarwal S，Soliman EZ，et al.Association of serum uric acid with incident atrial fibrillation（from the Atherosclerosis risk in communities ［ARIC］study）.Am J Cardiol，2011，108：1272-1276.

［33］覃玉花，唐開獎，宋星慧，等.慢性心衰患者血尿酸和房顫關系的臨床研究.齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2014，35：2421-2422.

［34］Korantzopoulos P，Letsas KP，Liu T.Xanthine oxidase and uric acid in atrial fibrillation.Front Physiol，2012，3:150.

［35］馬進才，邵清淼，劉彤，等.高尿酸血癥與心房顫動相關性的研究現(xiàn)狀.中國心血管雜志，2014，19：314-316.

［36］Ames BN，Cathcart R，Schwiers E，et al.Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant and radicalcausingaging and cancer：a hypothesis.Proc Natl Acad Sci USA，1981，78：6853-6862.

［37］Davies KJ，Sevanian A，Muakkassab-Kelly SF，et al.Uric acid-iron ion comp lexes：A new aspect of the anti-oxidant functions of uric acid.Biochem J，1986，235：747-754.

［38］Rao GN，Corson MA，Berk BC.Uric acid stimulates vascular smoothmuscle cell proliferation by increasing platelet derived growth factor Achain expression.Biochem J，1991，266：8604-8608.

［39］Corry DB，Eslami P，Yamamoto K，et a1.Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell prolife ration and oxidative stress viathevascularrennin-angiotensin system.JHypertens，2008，26：269-275.

The progress on the research of the relationship between serum uric acid and cardiovascular disease

Hyperuricemia； Hypertension； Coronary atherosclerotic heart disease； Arrhythmia； Chronic heart failure

國家自然科學基金（項目編號：81360037）；云南省自然科學基金（項目編號：2012FB009，2013FZ284）

650051 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院云南心血管病醫(yī)院心內(nèi)科

光雪峰，E-mail：gxfdkm@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.12.021

R54

A

1672-5301（2014）12-1136－04

2014-10-31）