異位淋巴組織與結(jié)締組織病靶器官受累相關(guān)性

龍康霞，董光富，張　曉

(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 廣東省人民醫(yī)院免疫科，廣州 510080)

異位淋巴組織也稱為三級(jí)淋巴組織，有時(shí)亦會(huì)根據(jù)其分布組織器官命名[1]，如誘導(dǎo)性支氣管周淋巴結(jié)(induced bronchus-associated lymphoid tissue，iBALT)。異位淋巴組織主要在非淋巴器官組織中形成。目前認(rèn)為，異位淋巴樣組織形成主要與炎性反應(yīng)、感染和自身免疫等具有相關(guān)性，其微結(jié)構(gòu)與二級(jí)淋巴組織大致相同，由B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和高內(nèi)皮毛細(xì)血管后微靜脈等共同組成[2]。有研究認(rèn)為，B淋巴細(xì)胞對(duì)淋巴組織的形成及維持具有重要作用[3]。異位淋巴組織可在人體任何組織器官中出現(xiàn)，近年來(lái)陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道自身免疫性疾病靶器官中有異位淋巴組織形成。Neyt等[1]認(rèn)為，異位淋巴組織形成有利于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞相互作用，引起局部免疫反應(yīng)，但其與自身免疫性疾病活動(dòng)度及其靶器官損害的相關(guān)性仍具有爭(zhēng)議。本文就B淋巴細(xì)胞及其相關(guān)異位淋巴樣組織形成在風(fēng)濕免疫病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中的作用的相關(guān)研究現(xiàn)狀作一綜述。

異位淋巴樣組織與結(jié)締組織病相關(guān)性肺間質(zhì)病變

正常情況下，人與鼠的肺組織是沒有支氣管周淋巴組織的，但實(shí)驗(yàn)鼠肺部感染后局部炎性反應(yīng)可誘導(dǎo)鼠肺形成淋巴組織，遍布于支氣管周、血管周及間質(zhì)之間。由此，Rangel-Moreno等[4]對(duì)各種原因所致肺間質(zhì)病變(包括特發(fā)性肺間質(zhì)病變、過(guò)敏性肺炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間質(zhì)病變、干燥綜合征相關(guān)性肺間質(zhì)病變等)患者的肺組織進(jìn)行了研究，指出iBALT與肺間質(zhì)病變具有相關(guān)性，且免疫熒光染色結(jié)果提示iBALT具有典型的生發(fā)中心、T淋巴細(xì)胞及樹突狀淋巴細(xì)胞表達(dá)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間質(zhì)病變及干燥綜合征相關(guān)性肺間質(zhì)病變中更加明顯。該研究還指出，iBALT形成的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間質(zhì)病變的肺組織表達(dá)a-平滑肌肌動(dòng)蛋白(a-smooth muscle actin，a-SMA)明顯增加，而a-SMA是成肌纖維細(xì)胞的經(jīng)典標(biāo)記，成肌纖維細(xì)胞與肺組織局部炎性反應(yīng)和纖維化相關(guān)，預(yù)示iBALT可能導(dǎo)致肺組織進(jìn)一步破壞并促進(jìn)肺間質(zhì)病變的下一步發(fā)展。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變組患者中，支氣管肺泡灌洗液抗環(huán)瓜氨酸抗體高滴度患者支氣管相關(guān)淋巴組織結(jié)構(gòu)更加完整，提示該抗體可能與肺間質(zhì)病變相關(guān)。Shilling等[5]的研究顯示，自身反應(yīng)性T和B淋巴細(xì)胞過(guò)度活化誘導(dǎo)支氣管相關(guān)淋巴樣組織形成在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變形成及其纖維化過(guò)程中具有重要作用。

Atkins等[6]通過(guò)對(duì)18例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間質(zhì)病變和21例特發(fā)性肺間質(zhì)病變患者開胸活檢肺組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，盡管特發(fā)性肺間質(zhì)病變與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間質(zhì)病變?cè)谟跋駥W(xué)及組織學(xué)方面相似，但類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者肺組織有明顯的支氣管周淋巴結(jié)形成，以大量CD20+B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)或與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者肺組織損傷及肺間質(zhì)病變具有相關(guān)性，該作者提出B細(xì)胞靶向治療在結(jié)締組織病相關(guān)性肺間質(zhì)病變中的應(yīng)用或可阻止肺間質(zhì)病變進(jìn)展并改善預(yù)后。

Lafyatis等[7]對(duì)11例系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性肺間質(zhì)病變患者肺組織進(jìn)行研究，其中7例病理類型為普通型間質(zhì)性肺炎，4例為非特異性間質(zhì)性肺炎；研究者發(fā)現(xiàn)，上述肺組織均有B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)形成淋巴組織樣結(jié)構(gòu)或彌散性分布于肺組織中，同時(shí)也有T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分布，但兩種類型肺間質(zhì)病變的B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而Daoussis等[8]報(bào)道了1例因環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯療效欠佳的系統(tǒng)性硬化癥肺間質(zhì)病變患者使用利妥昔單抗治療，其肺功能和生活質(zhì)量均有改善，提示B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及肺異位淋巴組織形成或與肺間質(zhì)病變發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

Song等[9]研究對(duì)比了普通型間質(zhì)性肺炎和特發(fā)性普通型間質(zhì)性肺炎的組織病理特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，其不同點(diǎn)在于結(jié)締組織病所致普通型間質(zhì)性肺炎有淋巴細(xì)胞聚集形成明顯生發(fā)中心及大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，且纖維增殖灶少，而生發(fā)中心形成與結(jié)締組織病肺間質(zhì)病變的死亡率有一定相關(guān)性。

異位淋巴樣組織與滑膜炎

Takemura等[10]對(duì)64例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜活檢組織進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中23.4%滑膜組織的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞形成具有生發(fā)中心的淋巴組織結(jié)構(gòu)，而濾泡樹突狀細(xì)胞僅在這一部分滑膜組織中表達(dá)；該研究者認(rèn)為，濾泡樹突狀細(xì)胞對(duì)局部淋巴組織形成具有重要作用，淋巴毒素-β與B淋巴細(xì)胞趨化因子(BCA-1、BLC、CXCL13)相互作用，進(jìn)一步促進(jìn)異位淋巴組織形成，而生發(fā)中心的形成在局部自身免疫反應(yīng)中可能具有決定性作用。

Weyand和Goronzy[3]研究認(rèn)為，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)與異位淋巴結(jié)微結(jié)構(gòu)形成密切相關(guān)。該研究指出，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織有T、B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且一般以3種微結(jié)構(gòu)形式存在，即(1)T淋巴細(xì)胞圍繞B淋巴細(xì)胞形成生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)；(2)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞彌散性分布，但無(wú)生發(fā)中心形成及樹突狀細(xì)胞圍繞；(3)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞形成生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)，伴有樹突狀細(xì)胞分布其間。Weyand和Goronzy[3]指出，具有生發(fā)中心的異位淋巴組織或可啟動(dòng)免疫識(shí)別且造成免疫耐受失衡，使滑膜局部免疫反應(yīng)增強(qiáng)；他們同時(shí)也指出，異位淋巴細(xì)胞的形成與內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞異常分泌的趨化因子CXCL13、B淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子淋巴毒素-β密切相關(guān)。

Gregorio等[11]對(duì)40例幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑膜進(jìn)行了研究，其中28例有一定數(shù)量的T、B淋巴細(xì)胞聚集，但僅2例有典型生發(fā)中心形成；研究還發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)異位淋巴組織的形成與疾病持續(xù)的時(shí)間及嚴(yán)重程度不相關(guān)，而與抗核抗體是否陽(yáng)性有關(guān)。

Canete等[12]對(duì)27例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑膜進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，25例患者有不同程度的淋巴細(xì)胞增生，其中13例有類似淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)形成；該作者提出，淋巴組織樣結(jié)構(gòu)形成與疾病持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度不具有明顯相關(guān)性。經(jīng)腫瘤壞死因子-ɑ治療后，關(guān)節(jié)滑膜T、B淋巴細(xì)胞表達(dá)顯著減少，異位淋巴組織樣結(jié)構(gòu)趨于消失。

異位淋巴樣組織與結(jié)締組織病腎損害

Segerer和Schlondorff[13]指出，在腎移植和急慢性間質(zhì)性腎炎等腎臟疾病患者中均有B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而在彌漫性間質(zhì)性腎炎患者中T、B淋巴細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞相互作用形成異位淋巴組織，該結(jié)構(gòu)形成可能導(dǎo)致免疫復(fù)合物在腎間質(zhì)沉積，引起持續(xù)性間質(zhì)性腎炎，臨床報(bào)道多見于IgA腎病及膜性腎病。目前，有關(guān)結(jié)締組織病腎損害的文獻(xiàn)，僅搜索到異位淋巴組織與狼瘡性腎炎的相關(guān)性。

Chang等[14]對(duì)68例Ⅱ～Ⅴ型狼瘡性腎炎患者腎臟標(biāo)本分別使用CD45+、CD3+、CD4+、CD20+和CD138+表面抗原進(jìn)行免疫組化染色，其中4例(6%)腎臟標(biāo)本腎間質(zhì)有生發(fā)中心結(jié)構(gòu)形成的異位淋巴組織，主要是以CD20+B細(xì)胞為中心，外周CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞及CD138+漿細(xì)胞圍繞，并且表達(dá)CD21+的樹突狀細(xì)胞形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；31例(31%)由CD20+B淋巴細(xì)胞或CD138+漿細(xì)胞及CD3+T淋巴細(xì)胞在腎小管間質(zhì)浸潤(rùn)；33例(48%)腎間質(zhì)中僅有少量彌散分布的CD45+淋巴細(xì)胞及不同程度的CD20+B淋巴細(xì)胞或CD138+漿細(xì)胞浸潤(rùn)。該研究還指出，具有生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)或大量T、B淋巴細(xì)胞浸的腎臟組織其增殖性抗體標(biāo)記Ki-67表達(dá)明顯升高，考慮上述結(jié)構(gòu)具有一定功能，且具有上述結(jié)構(gòu)腎臟組織的間質(zhì)性炎性反應(yīng)表現(xiàn)更嚴(yán)重，腎小管基底膜可以看到免疫復(fù)合物沉積。

Shen等[15]對(duì)192例狼瘡性腎炎腎臟活檢標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色，其中用CD3+、CD20+、CD21+分別代表T細(xì)胞、B細(xì)胞和濾泡樹突狀細(xì)胞表面抗原，研究表明Ⅳ型狼瘡性腎炎患者腎組織內(nèi)B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯，且主要分布于腎間質(zhì)，B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度與系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)度平行，B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分更高；但在192例患者的標(biāo)本中暫時(shí)未發(fā)現(xiàn)有典型的生發(fā)中心形成。該研究指出，B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)可增強(qiáng)局部免疫應(yīng)答，引起腎間質(zhì)持續(xù)受損。

異位淋巴樣組織與干燥綜合征唇腺組織

Prochorec-Sobieszek等[16]通過(guò)對(duì)37例原發(fā)性干燥綜合征和57例繼發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺標(biāo)本進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，64.9%的原發(fā)性干燥綜合征患者有局部炎性浸潤(rùn)，23.1%～49.6%的繼發(fā)性干燥綜合征患者有類似淋巴樣組織結(jié)構(gòu)形成。二級(jí)異位淋巴樣結(jié)構(gòu)的形成與淋巴結(jié)中心B淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀分布的濾泡樹突狀細(xì)胞和T輔助細(xì)胞的聚集相關(guān)。這些異位的淋巴組織是免疫復(fù)合物捕獲、免疫應(yīng)答的最前沿陣地。

Salomonsson等[17]研究了165例干燥綜合征患者的唇腺標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)其中28例唇腺組織中有典型的生發(fā)中心形成，而這些生發(fā)中心均由T、B淋巴細(xì)胞聚集且有濾泡樹突狀細(xì)胞和激活的上皮細(xì)胞組成，異位淋巴組織樣結(jié)構(gòu)生發(fā)中心的形成或許與干燥綜合征自身抗體的形成(抗SSB、抗SSA)具有相關(guān)性；由此提示，具有生發(fā)中心的異位淋巴樣組織結(jié)構(gòu)的形成可能在干燥綜合征自身免疫應(yīng)答反應(yīng)中有重要地位。

異位淋巴樣組織與炎癥性肌病肌肉受累

Lo′pez De Padilla等[18]對(duì)23例初診為幼年型肌炎患者的肌肉組織進(jìn)行分析，研究者將實(shí)驗(yàn)標(biāo)本分為3組，其中1組約21.7%有彌漫性T、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞浸潤(rùn)并形成淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)；第2組約47.8%僅有T、B臨床細(xì)胞聚集，沒有淋巴組織樣結(jié)構(gòu)形成；第3組約30.5%僅有散在的T、B淋巴細(xì)胞分布。該研究發(fā)現(xiàn)，有淋巴組織樣結(jié)構(gòu)形成的患者其疾病活動(dòng)度評(píng)分更高，且激素聯(lián)合甲氨蝶呤效果欠佳，需要使用環(huán)磷酰胺、丙種球蛋白或利妥昔單抗等藥物治療。

Salajegheh等[19]對(duì)91例炎癥性肌病(多發(fā)性肌炎11例，皮肌炎24例，包涵體肌炎37例，其他不能明確歸類的炎癥性肌病19例)患者的肌肉組織進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)上述患者的肌肉組織經(jīng)HE染色后，41例在光鏡下可見參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞形成小結(jié)節(jié)狀組織分布在肌束間隙或肌內(nèi)膜區(qū)域，免疫組織化學(xué)檢測(cè)提示小結(jié)節(jié)狀組織為淋巴組織樣結(jié)構(gòu)，主要由大量CD3+T淋巴細(xì)胞和髓樣樹突狀細(xì)胞，以及少量CD19+B淋巴淋巴細(xì)胞和CD138+漿細(xì)胞聚集形成，其中1例皮肌炎患者尚有淋巴組織生發(fā)中心樣B淋巴細(xì)胞聚集區(qū)域。該研究指出，炎癥性肌病患者肌肉組織中這種不典型的異位淋巴組織對(duì)抗原提呈及B淋巴細(xì)胞成熟具有重要作用，提示阻斷髓樣樹突狀細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞相互作用的靶向藥物或可治療炎癥性肌病。

其　　他

近年來(lái)也有文獻(xiàn)報(bào)道，韋格納肉芽腫患者鼻竇黏膜組織和肺部肉芽腫中均有異位淋巴組織樣結(jié)構(gòu)形成，但與疾病活動(dòng)是否具有相關(guān)性仍有待探討[20-22]。

小　　結(jié)

總之，隨著B淋巴細(xì)胞靶向治療成功應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性硬化、血管炎、炎癥性肌病等自身免疫性疾病的治療[23]，B淋巴細(xì)胞及與其密切相關(guān)的異位淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)參與彌漫性組織病并發(fā)器官組織損傷中的具體作用機(jī)制及其臨床意義將是未來(lái)研究的熱點(diǎn)之一。

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