尿酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系研究進(jìn)展

李勍，趙錫海，趙性泉

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是一種越來越普遍的疾病，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率逐年升高[1]。既往一些研究提示血清尿酸（serum uric acid，SUA）與ASCVD相關(guān)[2]。SUA濃度在成年男性大于7.0 mg/dl和在女性大于6.0 mg/dl被定義為高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）[3]。對(duì)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者的頸動(dòng)脈斑塊成分分析發(fā)現(xiàn)尿酸含量增加，推測(cè)尿酸在頸動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中可能發(fā)揮作用[4]。升高的SUA在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展中的作用是有爭(zhēng)議的。目前，對(duì)于無癥狀HUA是否有必要治療及治療標(biāo)準(zhǔn)等問題，尚未達(dá)成一致意見[5]。識(shí)別那些可能改變的危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)防及治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病，可能是一個(gè)理想的策略。所以明確SUA水平和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊之間的關(guān)系有重要的公共衛(wèi)生臨床意義。本文綜述了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或體外研究中尿酸在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的病理生理過程中的作用以及臨床研究中關(guān)于SUA和頸動(dòng)脈斑塊關(guān)系的最新進(jìn)展，以期為ASCVD的病因?qū)W和疾病的預(yù)防提供依據(jù)。

1 尿酸生化和生理

尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，由腺苷和鳥苷分解后形成。它是由次黃嘌呤和黃嘌呤通過黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）和氧化劑的作用產(chǎn)生。SUA水平反映尿酸生成和排泄的平衡。攝入高嘌呤飲食或酒精，細(xì)胞更新較快（例如真性紅細(xì)胞增多癥）或酶缺乏（如缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶），這些因素可能導(dǎo)致SUA生成增加。組織氧代謝和血流動(dòng)力學(xué)的因素影響局部和循環(huán)的尿酸水平。當(dāng)組織缺血時(shí)，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）分解，黃嘌呤產(chǎn)生及代謝，尿酸鹽和氧化劑形成都增加[6]。

根據(jù)生化環(huán)境不同，可溶性尿酸具有抗氧化和促氧化作用?？寡趸饔帽憩F(xiàn)在尿酸可以清除過氧化物（O2－）、單態(tài)氧、羥基（－OH）、過氧化亞硝酸鹽（OONO－）和螯合過渡金屬。促氧化作用表現(xiàn)在尿酸能產(chǎn)生氨基，它能增強(qiáng)低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）膽固醇氧化。

2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或體外研究

動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊是修飾的脂質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)，單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞和積聚在動(dòng)脈壁之間的活化的血管平滑肌細(xì)胞相互作用的結(jié)果[7]。既往研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展與斑塊易損性有關(guān)，如炎癥、脂質(zhì)積累、細(xì)胞凋亡、蛋白質(zhì)水解、血栓形成和血管生成[7]。一些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或體外研究發(fā)現(xiàn)尿酸通過不同途徑參與了頸動(dòng)脈斑塊的形成，以下進(jìn)行詳細(xì)介紹。

2.1 刺激血管平滑肌細(xì)胞增生、遷移 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)增高的尿酸可以刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)大鼠腎小球面積增生[8]；通過電壓敏感和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)（organic anion transport，OAT）通路，尿酸鹽進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞；OAT抑制劑可以阻斷尿酸鹽吸收，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表達(dá)[9]。體外試驗(yàn)顯示尿酸也增加人血管平滑肌細(xì)胞的遷移，進(jìn)而導(dǎo)致血管重構(gòu)[10]。

2.2 促進(jìn)脂質(zhì)蓄積 脂質(zhì)堆積在動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段起著關(guān)鍵的作用，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞死亡并且生成脂質(zhì)核心。斑塊中LDL進(jìn)一步氧化，并且血漿和斑塊中的氧化低密度脂蛋白（oxygenized low density lipoprotein，oxLDL）水平增高與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂易損性相關(guān)[11]。低水平的高密度脂蛋白膽固醇與低回聲、容易破裂的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān)[12]。體外研究發(fā)現(xiàn)，尿酸濃度增加促進(jìn)LDL氧化和促進(jìn)脂質(zhì)過氧化[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高密度脂蛋白膽固醇降低和LDL膽固醇增加，血清甘油三酯和SUA增加是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)因素[14]。

2.3 激活炎癥通路 炎癥在粥樣硬化斑塊進(jìn)展過程中有重要的作用，并且可以引起急性斑塊破裂，導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征或卒中[7]。炎癥介質(zhì)MCP-1在動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成中有重要的作用，是血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化重要的趨化因子。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尿酸對(duì)血管平滑肌細(xì)胞可能有直接的促進(jìn)炎癥效應(yīng)：尿酸增加MCP-1在血管平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)，顯示有時(shí)間和劑量依賴性，在24 h內(nèi)達(dá)到高峰；尿酸在血管平滑肌細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥通路可能有引發(fā)血管疾病和高血壓的作用[15]。尿酸也刺激人單核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達(dá)。給小鼠輸注尿酸可導(dǎo)致血TNF-α水平顯著增加[16]。

2.4 尿酸與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊鈣化相關(guān) 血管鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要的表現(xiàn)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜鈣化是斑塊破裂的危險(xiǎn)因素[17-18]。有關(guān)骨形成和骨骼結(jié)構(gòu)的許多關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有表達(dá)，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）[19]、骨橋蛋白（osteoponitin，OPN）[20]、基質(zhì)γ羧基谷氨酸蛋白（matrix gla protein，MGP）和骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SUA水平與在動(dòng)脈壁沉積的鈣鹽的顆粒大小呈現(xiàn)很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系（r=0.64～0.66），密度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=－0.79），因此認(rèn)為SUA水平增加是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)因素[14]。

2.5 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙 高尿酸血癥大鼠血清一氧化氮（nitric oxide，NO）減低，降低SUA水平后則相反，SUA水平升高損害血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成[21]；體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高濃度尿酸（600 μmol/L）能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）蛋白表達(dá)下降，NO分泌減少，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[22]。目前，認(rèn)為內(nèi)皮功能障礙在血管疾病中發(fā)揮了重要作用，特別是在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中。

2.6 促進(jìn)血栓形成 血栓形成與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定有關(guān)。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成是心肌梗死的重要原因，頸動(dòng)脈斑塊血栓活動(dòng)與卒中和TIA相關(guān)；在頸動(dòng)脈斑塊破裂和卒中的發(fā)病機(jī)制中，血栓形成起著至關(guān)重要的作用[7]。高尿酸血癥尿酸結(jié)晶析出，可使血黏度增高，促進(jìn)血栓形成。而且，高尿酸鹽結(jié)晶誘發(fā)富含血小板血漿中的5-羥色胺釋放，會(huì)增加血小板重量，從而可能誘導(dǎo)體內(nèi)血小板激活，促進(jìn)血栓形成[23]。

2.7 維護(hù)血管內(nèi)皮功能 Hink等[24]報(bào)道尿酸作為一種內(nèi)源性抗氧化劑，能防止分布于細(xì)胞外的超氧化物歧化酶3（superoxide dismutase 3，SOD3）降解，SOD3是維持內(nèi)皮和血管功能的關(guān)鍵物質(zhì)，因此尿酸有維護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用。體外試驗(yàn)顯示尿酸抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而保護(hù)血管內(nèi)皮[10]。

2.8 抗衡氧化應(yīng)激作用 過氧化氫（H2O2）使分布于胞外的銅/鋅超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase，SOD）1和SOD3發(fā)生氧化應(yīng)激而失活。研究數(shù)據(jù)表明，尿酸的一個(gè)潛在的有益的作用就是防止H2O2滅活SOD1和SOD3，從而抗衡氧化應(yīng)激[24]。

總之，多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外研究認(rèn)為在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的發(fā)展過程中，尿酸有促進(jìn)斑塊形成作用。然而，尿酸作為一個(gè)內(nèi)源性抗氧化劑，又有防止動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

3 臨床研究

3.1 SUA與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān) 美國(guó)國(guó)立心、肺、血液病研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）研究[25]通過超聲檢查，發(fā)現(xiàn)在男性，高水平的SUA獨(dú)立于其他動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素，與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率高相關(guān)。SUA與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率增加有劑量-反應(yīng)關(guān)系：按照血尿酸水平分組，以SUA＜5 mg/dl的組為對(duì)照，SUA水平分別在5～6 mg/dl，6～6.8 mg/dl及≥6.8 mg/dl的3個(gè)組，比值比（odds ratio，OR）分別為1.29、1.61和1.75（趨勢(shì)檢驗(yàn) P=0.002），提示隨著SUA水平升高，患頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)增加。Ishizaka等[26]的研究發(fā)現(xiàn)無代謝綜合征的男性SUA水平與頸動(dòng)脈斑塊相關(guān)，與SUA水平處于最低四分位數(shù)者相比，處于最高的四分位數(shù)者（SUA 5.4～8.9 mg/dl）的頸動(dòng)脈斑塊風(fēng)險(xiǎn)增高1.31倍（95%可信區(qū)間1.05～1.63）；有代謝綜合征的男性和所有女性SUA水平與頸動(dòng)脈斑塊不相關(guān)；所以在不合并代謝綜合征的男性中，SUA是頸動(dòng)脈斑塊形成的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。從這兩個(gè)研究我們可以看到，即使SUA水平正常，它也可能是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)因素。

中國(guó)李巖等[27]在調(diào)整年齡、吸煙、高膽固醇、高甘油三酯、高血壓、糖尿病、超重和肥胖等因素后，通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：女性高尿酸血癥者5年間發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的危險(xiǎn)是SUA水平正常者的3.71倍（P=0.03，95%可信區(qū)間1.17～11.79）。女性高尿酸血癥是5年間頸總動(dòng)脈分叉處新發(fā)頸動(dòng)脈斑塊的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，尿酸每增加1 μmol/L，新發(fā)斑塊增加3.56倍（P=0.02，95%可信區(qū)間1.21～10.41）；男性高尿酸血癥不是頸動(dòng)脈斑塊形成的獨(dú)立的影響因素。

以上來自不同國(guó)家的3個(gè)研究，都支持SUA水平升高與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成相關(guān)，但是存在性別差異。為了明確其潛在的病理機(jī)制，需要進(jìn)行更多的研究。

3.2 糖尿病患者中SUA與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系 目前在糖尿病患者中SUA與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系的研究較少，有研究顯示在2型糖尿病患者中，隨著SUA水平四分位數(shù)增高，頸動(dòng)脈斑塊的比值比增高（P=0.013）。調(diào)整年齡、性別、腎小球?yàn)V過率、飲酒、吸煙、糖尿病持續(xù)時(shí)間及糖尿病家族史后，SUA水平處于最高的四分位數(shù)者與SUA水平處于最低四分位數(shù)者相比，發(fā)生斑塊風(fēng)險(xiǎn)增高2.71倍（95%可信區(qū)間1.62～4.47）[28]。但也有相反的研究顯示，2型糖尿病患者中，SUA濃度與斑塊積分之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著的相關(guān)性（r=0.139，P=0.1303）[29]。

3.3 尿酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不相關(guān)的證據(jù)青年芬蘭人心血管危險(xiǎn)研究[30]認(rèn)為在30～45歲的青年人中，SUA水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊無關(guān)，女性O(shè)R 0.998（P=0.71，95%可信區(qū)間0.986～1.009）；男性O(shè)R 0.999（P=0.85，95%可信區(qū)間0.993～1.006）。Cuspidi等[31]在最近被診斷的無合并癥的高血壓病患者中，發(fā)現(xiàn)不同SUA水平間頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率無明顯差異，因此不支持SUA是亞臨床型靶器官損害的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。在特定的年齡和合并某些疾病的人群中，因?yàn)榇嬖诨祀s因素，SUA可能并不是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.4 尿酸與血管內(nèi)皮功能障礙不相關(guān)的證據(jù) 有研究認(rèn)為，在健康的成年人，血尿酸升高與血管內(nèi)皮功能障礙是不相關(guān)的，但與非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（endothelial-independent dilation，EID）和內(nèi)皮細(xì)胞錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）呈負(fù)相關(guān)，與全身性炎癥呈正相關(guān)[32]，而這些因素與心血管病有關(guān)。通過其他途徑，對(duì)于健康成年人，SUA升高可能是心血管病的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，關(guān)于SUA與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系研究有不同的結(jié)果。可能的原因是在不同的研究中，研究對(duì)象的特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)方法，分析方法和控制的混雜因素存在差異。另外，在臨床研究中，大多數(shù)的研究人群是合并特定疾病的患者，對(duì)于社區(qū)人群的研究較少。在未來，需要設(shè)計(jì)更多的研究來評(píng)估尿酸水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系，尤其是在社區(qū)人群中。

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