舒必利輔助治療帕金森病異動(dòng)癥1例報(bào)道

李倉霞 薛海龍 李敏昌

1 病 例

患者，女性，67歲，2000年4月開始肩部不自主顫抖、四肢無力、動(dòng)作遲緩，診斷為“帕金森病”，服用多巴絲肼，由1／4片漸加量到1／2片，tid，癥狀明顯改善，2011年藥物效果欠佳，加用金剛烷胺，1／2片，bid，癥狀較前好轉(zhuǎn)，2012年癥狀再次加重，影響日?；顒?dòng)，加服吡貝地爾25 mg，bid，同時(shí)多巴絲肼加量至3／4片tid，癥狀略有改善，但自2013年5月出現(xiàn)四肢、頸部、軀干不自主亂動(dòng)，以服藥后40 min為著，持續(xù)2～4 h，嚴(yán)重影響生活，考慮“異動(dòng)癥”，予以恩他卡朋0.2，tid，癥狀未改善，服藥2周后恩他卡朋加量至0.4，tid，減多巴絲肼為1／2片，每日4次，癥狀仍加重，動(dòng)作幅度極大，可持續(xù)6～9 h，并出現(xiàn)幻覺，日常生活極為困難，于2013年8月11日入院，入院后給予舒必利100 mg緩慢靜滴，停用其他藥物，6 h后異常動(dòng)作消失，患者可安靜，日常生活不受影響，持續(xù)靜滴3 d，出現(xiàn)帕金森病癥狀，夜間翻身困難，并出現(xiàn)“關(guān)”現(xiàn)象，停用舒必利，加用多巴絲肼1／4片，吡貝地爾50 mg，bid；恩他卡朋0.4，tid，帕金森樣癥狀改善，但又出現(xiàn)異常運(yùn)動(dòng)，但可進(jìn)行日?；顒?dòng)，8月14日出現(xiàn)較大幅度的異動(dòng)動(dòng)作，說話時(shí)加重，持續(xù)3 h以上，故停用多巴絲肼，再次輸100 mg舒必利后異動(dòng)消失，但下午感全身無力，查體肌力5級(jí)，但肌張力明顯降低，8月15日晨不能活動(dòng)，服多巴絲肼1／8片后可行動(dòng)，肌張力增高，雙上肢出現(xiàn)震顫，2 h后再次服多巴絲肼1／8片，震顫消失，可行走，維持1.5 h，自16日后每3 h服用多巴絲肼1／8片，吡貝地爾50 mg tid，恩他卡朋0.2 tid；異動(dòng)癥略有改善，患者可行走如廁，帕金森癥狀改善不明顯，后改服卡左雙多控釋片（息寧）1／2片bid，異動(dòng)及帕金森癥狀均較好改善，可進(jìn)行日?；顒?dòng)。

2 討 論

左旋多巴是治療帕金森病的主要藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用的患者會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙和癥狀波動(dòng)等難以控制的不良反應(yīng)，但對(duì)于其誘發(fā)異動(dòng)癥的機(jī)制還不完全清楚，實(shí)驗(yàn)室及臨床資料提示異動(dòng)癥與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失的嚴(yán)重程度和多巴胺的波動(dòng)性刺激導(dǎo)致基底節(jié)內(nèi)直接通路與間接通路平衡失調(diào)、突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生可塑性變化有關(guān)，近年來研究表明腺苷2A受體（adenosine 2 A receptor，A2AR）與左旋多巴誘發(fā)異動(dòng)癥有密切關(guān)系，親代型谷胺酸受體（metabotrpic glutamate receptors，mGluR）也參與其中，A2AR在紋狀體細(xì)胞的分布局限于表達(dá)多巴胺D2受體，在神經(jīng)元細(xì)胞膜A2AR和多巴胺D2R及mGluR形成異聚體，這為A2AR及其拮抗劑在帕金森和異動(dòng)癥中作用奠定基礎(chǔ)。外源性多巴胺的半衰期只有1～3 h，可引起內(nèi)源性多巴胺間斷性的釋放，對(duì)紋狀體棘狀神經(jīng)元上多巴胺受體形成異常的波動(dòng)性刺激，導(dǎo)致基因表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及神經(jīng)元可塑性發(fā)生改變，使本已失衡的多巴胺能環(huán)路功能更加異常，這可能是異動(dòng)癥產(chǎn)生的主要機(jī)制。

有研究表明，左旋多巴通過D1受體依賴的機(jī)制，可顯著激活多巴胺能神經(jīng)支配的紋狀體ERK1／2信號(hào)通路，當(dāng)左旋多巴與選擇性D1受體拮抗劑合用時(shí)，紋狀體內(nèi)ERK1／2和FosB／△FosB的活性以及前強(qiáng)啡肽的上調(diào)均受抑制，但D2受體拮抗劑不能發(fā)揮類似作用。Oliveri等指出多巴胺D2受體基因的重復(fù)序列多態(tài)性能減少異動(dòng)癥的產(chǎn)生。

舒必利是一種有選擇性的多巴胺D2受體阻滯劑，可以抑制遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙，不產(chǎn)生相互加重的帕金森綜合征，但對(duì)于超敏的患者，它還是可能誘發(fā)／加重帕金森病癥狀，另一項(xiàng)研究選擇11例遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者采用雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了評(píng)估，舒必利可顯著減少遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙而不會(huì)影響帕金森綜合癥，雖然有3個(gè)患者的帕金森病的癥狀加重，而安慰劑組遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和帕金森病得分回到預(yù)處理值，這些結(jié)果說明多個(gè)多巴胺受體參與了控制錐體外系功能，也說明異動(dòng)癥的發(fā)生與D2受體有關(guān)。

左旋多巴引起異動(dòng)癥的機(jī)制尚不完全清楚，異動(dòng)癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，如何快速減輕異動(dòng)癥狀，既往做法都是先減少多巴絲肼量，加用其他影響左旋多巴代謝的藥物，而很少用到舒必利，本病例說明對(duì)于嚴(yán)重異動(dòng)癥，可嘗試短期少量用舒必利快速減輕異動(dòng)癥狀，然后再重新調(diào)整多巴絲肼及多巴胺受體激動(dòng)劑或其他治療帕金森病的藥物的劑量，達(dá)到較理想的狀態(tài)。