胰源性腸功能障礙檢測方法及防治進(jìn)展

江邁紅 劉圓圓 戴光榮

急性胰腺炎(AP)早期階段腸黏膜屏障功能受到損傷，引起細(xì)菌和(或)內(nèi)毒素易位，導(dǎo)致腸源性感染,出現(xiàn)不同程度的腸功能障礙。腸功能障礙是AP發(fā)展成多器官功能障礙綜合征(MODS)的促進(jìn)因素，并與AP不良預(yù)后相關(guān)[1]，因此早期進(jìn)行腸功能評價越來越受到重視。加強對腸道功能的檢測、積極預(yù)防和治療腸功能障礙在AP疾病的治療過程中顯得尤為重要。本文就近年來胰腸道功能障礙檢測方法及防治進(jìn)展綜述如下。

一、關(guān)于腸功能障礙定義

1991年，美國胸科醫(yī)師協(xié)會與危重醫(yī)學(xué)學(xué)會聯(lián)合討論了感染、多器官衰竭等有關(guān)問題，認(rèn)為“衰竭”是器官病損發(fā)展的終末階段，有些常常是不可逆的，而功能障礙是在器官損害早期出現(xiàn)，建議將“功能障礙”一詞代替“衰竭”，以達(dá)到早期診斷，早期治療，阻止和預(yù)防器官進(jìn)入衰竭狀態(tài)。由于腸道功能的復(fù)雜性及其缺乏明確的功能監(jiān)測指標(biāo)，至今尚沒有普遍認(rèn)可的腸衰竭定義，以“腸功能障礙”取代“腸衰竭”也不象其他器官功能障礙那樣得到認(rèn)可[2]。但黎介壽院士認(rèn)為[3]，以“腸功能障礙”一詞替代“腸衰竭”更適合臨床的情況與需要，建議“腸功能障礙”的含義應(yīng)是“腸實質(zhì)與(或)功能的損害，導(dǎo)致消化、吸收營養(yǎng)和(或)黏膜屏障功能產(chǎn)生障礙”。

二、腸功能障礙的檢測方法

1．尿乳果糖、甘露醇比值(L/M)檢測：正常情況下，腸絨毛細(xì)胞膜上廣泛分布著0.4～0.8 mm的小孔，細(xì)胞之間存在20 nm的間隙，間隙通過緊密連接封閉起來，限制大分子物質(zhì)通過。甘露醇是單糖，分子質(zhì)量小(182)，直徑0.67 nm，可通過簡單擴散被腸黏膜細(xì)胞吸收。乳果糖是雙糖，分子質(zhì)量大(342)，直徑0.92 nm，不能被腸黏膜細(xì)胞吸收。當(dāng)腸黏膜缺血、缺氧時，緊密連接受到破壞，乳果糖通過旁細(xì)胞途徑吸收明顯增加，而甘露醇吸收變化不大，并且乳果糖和甘露醇結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，呈游離狀態(tài)，又無毒性，無免疫原性，在體內(nèi)不代謝，并快速經(jīng)尿中排出，尿中的濃度比血漿高100倍，易于檢測，因此尿中L/M比值對評估腸道通透性具有最高的診斷價值[4]。AP時，腸黏膜屏障受損，腸黏膜通透性隨著病程逐漸增加，在病程第7天達(dá)到高峰，用L/M值評估腸黏膜通透性是一種廉價、比較可靠的方法[5]。L/M值增加的幅度與臨床嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[6]。楊建榮等[7]采用高效液相色譜-蒸發(fā)光散射法測定尿液L、M含量，其準(zhǔn)確度高,重復(fù)性好,方法簡便。

2．血漿D-乳酸檢測：D-乳酸是細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，腸道多種細(xì)菌均可產(chǎn)生，可通過受損的腸黏膜入血。而哺乳類動物體內(nèi)不產(chǎn)生也不具備將其快速分解代謝的酶類，其產(chǎn)生后不參與代謝反應(yīng)，在血液循環(huán)中較穩(wěn)定。AP腸道屏障功能受損時，大量D-乳酸可通過受損的腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，因此檢測血漿D-乳酸含量可用來判斷腸黏膜損傷程度和通透性。吳彪等[8]研究認(rèn)為AP腸黏膜損傷后血內(nèi)毒素和D-乳酸的升高具有相關(guān)性，提示D-乳酸可作為評價腸道屏障功能的指標(biāo)。目前用于測定血漿D-乳酸含量的方法主要有酶法和紫外分光光度法。有研究表明[9]，改良紫外酶促法檢測血、尿D-乳酸含量具有較寬的線性范圍和可接受的精度及回收率，適合在常規(guī)實驗室推廣應(yīng)用。

3．血漿二胺氧化酶活性檢測：二胺氧化酶(diamine oxidase, DAO)是存在于小腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)高活性的結(jié)構(gòu)酶，腸黏膜上皮損傷時可釋放入血，生理狀態(tài)下血漿中的DAO活性很低，其活性變化能敏感地反映小腸黏膜受損情況[10]。崔艷麗等[11]研究認(rèn)為重癥急性胰腺炎(SAP)患者的血清DAO均較正常組明顯升高，提示血清DAO水平可作為SAP腸黏膜損傷早期診斷的敏感指標(biāo)，但當(dāng)SAP病情加重而DAO出現(xiàn)下降時，提示腸黏膜損傷加重。有研究[12]顯示，在生化自動分析儀上建立酶聯(lián)速率法測定DAO活性，可在5 min測定出準(zhǔn)確結(jié)果，并且操作簡便，靈敏度高，誤差小，可作為常規(guī)項目檢測。

4．血漿內(nèi)毒素的測定：內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細(xì)胞壁中的組成成分，其化學(xué)本質(zhì)是脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)。內(nèi)毒素主要來源于腸道菌群代謝。正常情況下，生理功能完整的腸黏膜對細(xì)菌和內(nèi)毒素構(gòu)成屏障作用，內(nèi)毒素難于透過腸黏膜入血，即使少量內(nèi)毒素越過進(jìn)入門靜脈，也能迅速被肝臟庫弗細(xì)胞吞噬處理，有效解毒，幾乎沒有腸源性內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)。胰腺炎發(fā)生腸黏膜屏障功能障礙時，大量內(nèi)毒素穿過腸黏膜，進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，超過肝臟解毒能力，形成內(nèi)毒素血癥，而血內(nèi)毒素升高又可加重腸黏膜屏障功能損害，形成惡性循環(huán)。監(jiān)測外周血中內(nèi)毒素水平成為了解腸黏膜屏障功能的重要手段。Sharma等[13]研究表明，血漿內(nèi)毒素含量升高是腸道通透性增加的突出表現(xiàn)。SAP患者合并膿毒血癥和多器官功能衰竭時血漿內(nèi)毒素明顯升高，并預(yù)測其預(yù)后不良。目前檢測內(nèi)毒素的較常用方法是鱟試劑偶氮顯色法，具有可定量、重復(fù)性好、靈敏度高等優(yōu)點，但其檢測條件要求高，易出現(xiàn)假陰性和假陽性。萬麗卿等[14]研究以肝素鈉作抗凝劑，人血漿經(jīng)稀釋加熱處理，配合使用抗增液可更好地測定人血漿中細(xì)菌內(nèi)毒素的含量，且具有較好的重復(fù)性。

5．腸脂肪酸結(jié)合蛋白測定：腸脂肪酸結(jié)合蛋白(intestinal fatty acid-binding protein，I-FABP)是一種低分子質(zhì)量(15 000)蛋白，存在于小腸黏膜上皮細(xì)胞的胞質(zhì)中，起到運輸和代謝長鏈脂肪酸的重要作用。正常人血液及尿液中I-FABP含量非常低，當(dāng)腸黏膜缺血、缺氧、損傷、壞死時，這種蛋白能夠迅速釋放到血液中，導(dǎo)致血漿及尿中I-FABP濃度升高。監(jiān)測血中及尿液I-FABP水平能早期了解腸黏膜損傷程度，間接反應(yīng)腸黏膜通透性的改變。AP，尤其是SAP時腸黏膜上皮細(xì)胞缺血缺氧，導(dǎo)致其通透性增加，其內(nèi)的I-FABP即經(jīng)過門靜脈和乳糜管釋放入血。薛育政等[15]臨床研究表明，在SAP早期檢測尿I-FABP可有效評估患者的腸功能狀況，有潛在的臨床應(yīng)用價值。Pan等[16]研究顯示，血清I-FABP可用于評估腸道功能障礙及AP的嚴(yán)重程度。目前的研究[17-18]多采用夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定人I-FABP濃度，此方法顯示與其他類型的FABP定量沒有任何交叉反應(yīng)，具有良好的重復(fù)性、稀釋線性、回收率,可以作為診斷小腸黏膜損傷的工具。

6．腸鳴音監(jiān)測：腸鳴音是腸蠕動時腸管內(nèi)氣體和液體隨之流動而產(chǎn)生的一種斷斷續(xù)續(xù)咕嚕聲或氣過水聲，它反映了人體腸道的運動狀態(tài)。在正常情況下，腸鳴音大約4～5次/min，其頻率聲響和音調(diào)變異較大，主要靠檢查者的經(jīng)驗來判斷是否正常。腸動力障礙時，腸鳴音減弱或消失。楊廣印等[19]在腸鳴音與胃腸運動相關(guān)性研究中從藥效學(xué)的角度證明了二者具有相關(guān)性。在對腸鳴音監(jiān)測儀的研究過程中，由于腸鳴音信號微弱、噪聲復(fù)雜、周期性差、隨機性強等特點，使它的臨床應(yīng)用受到很大限制。目前，臨床醫(yī)師仍然采用傳統(tǒng)的聽診器來檢測腸鳴音。為了克服這些問題，張和華[20]研制了一套基于C8051F340單片機的人體腸鳴音檢測系統(tǒng)，此系統(tǒng)可以有效地獲取腸鳴音信號，信號經(jīng)過后續(xù)處理能有效區(qū)分不同類型的腸鳴音。然而此方法還處于研究階段，臨床應(yīng)用和推廣還有待進(jìn)一步研究。

7．胃腸激素：胃腸激素是一類由胃腸道管壁上散在的內(nèi)分泌細(xì)胞和胰腺的胰島細(xì)胞分泌的高效能生物活性物質(zhì)。分為興奮性激素(胃動素、P物質(zhì)、胃泌素、促生長素)和抑制性激素(血管活性肽、膽囊收縮素、生長抑素、降鈣素基因相關(guān)肽、瘦素)，其中胃泌素、膽囊收縮素、血管活性肽、P物質(zhì)、生長抑素及降鈣素基因相關(guān)肽，既存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在于胃腸道中，稱為腦-腸肽[21]。王強等[22]的實驗研究表明，ANP大鼠存在胃腸激素的紊亂(血清胃動素濃度明顯下降，血管活性肽濃度明顯升高)，主要通過影響胃腸道平滑肌電活動而導(dǎo)致胃腸動力障礙。目前采用放射性免疫法或ELISA法可對其進(jìn)行測定[23]。

三、胰源性腸功能障礙的防治

1．積極治療原發(fā)疾?。涸缙诮o予禁食、胃腸減壓、液體復(fù)蘇、抑酸、抑制胰酶分泌，合并感染者選用抗生素控制感染，合并 MODS患者盡可能在 ICU內(nèi)監(jiān)護(hù)和治療，有手術(shù)指征者積極行手術(shù)治療。

2．盡快恢復(fù)腸道動力：有效促進(jìn)胃腸運動，促進(jìn)排便，有助于降低SAP患者的感染率和并發(fā)癥發(fā)生率。臨床上主要采用以下方法恢復(fù)腸道動力：(1)中藥大承氣湯可以促進(jìn)胃腸蠕動與收縮功能，而其主要作用可能是通過增加5-HT-4表達(dá)以改善腸功能[24]。唐文富[25]的研究顯示，大承氣湯可增加細(xì)胞凋亡、減少細(xì)胞壞死，具有改善胰腺炎癥、減輕病理損傷作用。(2)清胰湯通過刺激肌電活動加快胃腸蠕動，改善腸道功能紊亂。王強等[26]研究表明，清胰湯可能通過對胃腸激素的調(diào)節(jié)而改善胃腸動力。(3)大黃及芒硝通過瀉下作用促進(jìn)腸道運動，通過利膽減輕胰管內(nèi)的壓力。大黃性苦寒，且具有攻積導(dǎo)瀉、瀉火解毒、活血化瘀作用，在腸腔或經(jīng)過血液循環(huán)刺激相應(yīng)神經(jīng)，促進(jìn)腸蠕動，改善胃腸黏膜微循環(huán)，并可抑制大腸內(nèi)水分吸收而促進(jìn)排便。芒硝性咸寒，具有瀉熱通便，潤燥軟堅、清火消腫的作用，其外敷能消炎去腫，促進(jìn)胃腸蠕動，使腹腔滲液通過腸道排出。項文坤等[27]的臨床研究顯示，大黃及芒硝通過瀉下促進(jìn)腸蠕動，對防治胃腸功能衰竭有明顯效果，能有效改善胰腺炎的預(yù)后。(4)大腸水療。腸道水療是通過腸道水療機經(jīng)肛門向大腸內(nèi)注入凈化處理過的溫水，對整個大腸進(jìn)行清潔灌洗的一種治療和保健方法。研究顯示[28-30]，AP時采取大腸水療可以降低血液中酶的水平和提高生存率，其機制可能是促進(jìn)腸道蠕動，降低腹內(nèi)壓，清除腸道內(nèi)的毒素，并可減少細(xì)菌過度繁殖和易位，改善腸道血液循環(huán)和黏膜屏障功能。

3．早期腸內(nèi)營養(yǎng)：AP造成代謝應(yīng)激狀態(tài)，促使全身炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)惡化，充足的營養(yǎng)供應(yīng)在病情恢復(fù)中起著重要的作用。完全腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition, TPN)對于SAP患者提供外源營養(yǎng)有著積極作用，但SAP時由于長期禁食和胃腸外營養(yǎng)可損傷腸黏膜屏障功能，誘發(fā)細(xì)菌易位。盡早給予腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition, EN)有利于防止腸黏膜萎縮。臨床薈萃分析[31-32]結(jié)果顯示，早期采用EN可以降低病死率，減少全身感染發(fā)生，降低多器官衰竭及外科手術(shù)干預(yù)率，還可減少住院時間。有研究顯示[33]，早期EN建議在入院后48 h內(nèi)開始實施。研究發(fā)現(xiàn)[34]與鼻-胃管、鼻-十二指腸管相比，中遠(yuǎn)端空腸置管給予營養(yǎng)元素可以避免刺激胰腺胰蛋白酶的分泌，起到更好的EN效果。

4．早期應(yīng)用微生態(tài)制劑：在合理使用抗生素基礎(chǔ)上，適當(dāng)補充益生菌可以抑制炎癥及過強的免疫反應(yīng)，恢復(fù)腸道菌群平衡，修復(fù)腸道屏障功能。研究發(fā)現(xiàn)[35-36]，AP早期使用益生菌可以減輕細(xì)菌易位，減少AP引起的腸屏障功能障礙，防止氧化應(yīng)激，預(yù)防菌血癥、感染性壞死、器官功能衰竭，但對已出現(xiàn)器官功能衰竭的患者使用益生菌則會增加細(xì)菌易位和腸上皮細(xì)胞損害。

5．改善腸道微循環(huán)：由于腸道黏膜本身的高代謝特性，其對缺血及缺氧非常敏感。SAP患者腸道血流灌注降低，腸黏膜缺血、缺氧，因此可以酌情使用活血化瘀類藥物，以改善腸道微循環(huán)，維持腸道足夠氧供，降低腸黏膜通透性。早期行液體復(fù)蘇能夠恢復(fù)腸道灌注，預(yù)防細(xì)菌易位的發(fā)生。

6．連續(xù)血液凈化(ontinuous blood purification ,CBP)：CBP用于SAP合并MODS的治療，被認(rèn)為是近年來急救醫(yī)學(xué)治療中最重要進(jìn)展之一。研究表明[37]，CBP不僅可以改善一般狀況，也可以有效地改善腸屏障功能障礙。CBP對腸屏障功能障礙的有益效果是與細(xì)胞骨架不穩(wěn)定性的改善及去除過量致炎因素有關(guān)。

綜上所述， 腸道屏障能阻止腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素進(jìn)入血液，是機體最重要的屏障，因而選擇適當(dāng)?shù)臋z測指標(biāo)，建立正確有效的監(jiān)測方案，早期給予積極治療，對維護(hù)機體健康具有重要意義。 目前對于腸道功能障礙檢測及治療的深入研究取得了很多進(jìn)展，認(rèn)識到腸道屏障功能的重要性，采取積極保護(hù)措施，有助于減少細(xì)菌、內(nèi)毒素易位，減少疾病的發(fā)生。

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