自體外周血干細(xì)胞移植治療難治性Castleman 病療效觀察并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳楓煜 陳 怡 程婷婷 劉 慧 葛杭萍 俞 康

Castleman 病(CD)是一種罕見(jiàn)的原因不明的慢性淋巴組織增生疾病，主要臨床特點(diǎn)為無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大，直徑大小不等，可發(fā)生于身體的任何部位［1］。CD 按病理類型可分為3 型:透明血管型(hyaline vascular variants，HV)、漿細(xì)胞型(plasma cell variants，PCV)，和混合型，另有漿細(xì)胞型的亞型幼漿細(xì)胞亞型。按臨床類型可分為單中心性(unicentric variant of CD，UCD)和多中心性(multicentric variant of CD，MCD)。UCD 多為HV，MCD 多為PV。MCD 系統(tǒng)癥狀明顯，可有多種并發(fā)癥，預(yù)后差更容易進(jìn)展為難治性CD［2］。由于發(fā)生率低，缺乏循證研究證據(jù)，治療并無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，MCD 常單藥或聯(lián)合化療，近年來(lái)也應(yīng)用抗病毒治療、抗炎治療及靶向治療等，但療效個(gè)體差異大，特別是難治性CD 治療的選擇仍是一個(gè)難點(diǎn)。有報(bào)道自體干細(xì)胞移植可應(yīng)用于難治性CD 的挽救性治療，目前報(bào)道的僅20 例［3～12］(國(guó)內(nèi)2 例，國(guó)外18例)，另有1 例不確定［13］?，F(xiàn)回顧3 例接受干細(xì)胞移植的難治性CD 患者臨床資料并相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以探討難治性CD 的治療的選擇及其干細(xì)胞移植治療的療效。

資料與方法

1.病例資料:本血液移植中心收治的3 例MCD 患者，參照1988 年Frizzera 標(biāo)準(zhǔn)確診，2 例為女性，1 例為男性。例1以淺表淋巴結(jié)無(wú)痛性腫大為首發(fā)表現(xiàn)，例2 以淺表淋巴結(jié)無(wú)痛性腫大伴發(fā)熱、消瘦起病，例3 因手指、足趾遇冷發(fā)黑，伴有麻木、疼痛和乏力，全身淺表淋巴結(jié)腫大入院，伴有左髂骨腫塊，病理檢查診斷為CD 合并漿細(xì)胞瘤，詳見(jiàn)表1。

表1 本移植中心3 例患者基本情況

2.移植前治療:例1 患者先后行ECP(依托泊甙，VP-16+異環(huán)磷酰胺，IFO +潑尼松，Pre)、ECOP(ECP +長(zhǎng)春新堿，VDR)、MINE(美司鈉+ 米托蒽醌，NVT + IFO + VP -16)、RMINE(美羅華+MINE)方案化療。例2 患者曾行地塞米松(DXM)及馬法蘭(MEL)+ COP 治療，后停藥疾病進(jìn)展予ECOP、FMD(氟達(dá)拉濱+NVT +DXM)多次化療。例3 患者行病理確診為CD 并伴有漿細(xì)胞瘤，予VAD(VDR + 表阿霉素，EPI+DXM)+ 萬(wàn)珂針、E - CHOP(EPI + ECOP)、MINE方案化療。3 例患者化療后參照2007 年Cheson 標(biāo)準(zhǔn)［14］療效評(píng)價(jià)為難治性CD，采用自體外周血干細(xì)胞移植治療方案。

3.外周血干細(xì)胞動(dòng)員、采集和保存:大劑量CE 化療聯(lián)合重組人G-CSF(rhG-CSF)為動(dòng)員方案?；颊咄庵苎行粤＜?xì)胞下降至最低點(diǎn)，開(kāi)始恢復(fù)后的第1 天予rhG -CSF 刺激造血至外周血干細(xì)胞采集完畢，當(dāng)外周血WBC ＞5.0 ×109/L 時(shí)開(kāi)始使用血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行干細(xì)胞的采集。檢測(cè)到采集物CD34+細(xì)胞＞1 ×106/kg、MNC ＞2 ×108/kg 后停止采集。將采集物在超凈臺(tái)內(nèi)與細(xì)胞低溫保護(hù)液混合并分裝，放置在-80℃冰箱保存。動(dòng)員采集期間監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)生命體征。

4.預(yù)處理及回輸:例1、例2 患者予BEAM 方案預(yù)處理，例3 以司莫司汀+依托泊甙+馬法蘭方案預(yù)處理。兩例患者在預(yù)處理前行腰椎穿刺有蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的增高，予鞘內(nèi)化療(Ara-C+DXM)兩次。預(yù)處理結(jié)束后1 天，將采集的干細(xì)胞解凍并回輸。預(yù)防感染及對(duì)癥支持治療。

5.移植后隨訪與治療:患者移植后定期門診隨訪，2 例定期行腰椎穿刺加鞘內(nèi)化療，進(jìn)行淋巴結(jié)、影像學(xué)檢查及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查以評(píng)估自體干細(xì)胞移植療效。

結(jié) 果

1.動(dòng)員、采集和造血功能重建:所有患者均采集到足量的外周血干細(xì)胞，采集物CD34+細(xì)胞中位數(shù)為7.47(5.51 ～10.00)×106/kg，MNC 的中位數(shù)為3.16(2.48 ～4.01)×108/kg。造血干細(xì)胞回輸后均成功植入，白細(xì)胞植活的中位時(shí)間為移植后第12 天，血小板植活的中位時(shí)間為移植后第13 天。

2.近期療效評(píng)估:3 例患者移植后評(píng)估均達(dá)到CR，淋巴結(jié)腫大消失，平均消失時(shí)間為21 天。例1雙下肢乏力、脹痛消失，肌力及深感覺(jué)恢復(fù)，CRP 恢復(fù)正常，腦脊液蛋白量明顯下降。例2 患者壓迫癥狀消失，貧血及低蛋白血癥恢復(fù)，自身免疫抗體系列持續(xù)陰性，復(fù)查骨髓漿細(xì)胞正常。另例3 患者移植前肌力下降至3 ～4 級(jí)，依靠輪椅活動(dòng)，移植后肌力逐漸恢復(fù)能正常行走，水腫及多漿膜腔積液消失，實(shí)驗(yàn)室檢查僅血清免疫固相電泳隱約可見(jiàn)λ 條帶，腦脊液蛋白及白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常。至最近隨訪時(shí)間，影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大。

4.不良反應(yīng):移植過(guò)程順利。2 例患者動(dòng)員期間出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴感染，1 例患者移植后白細(xì)胞未植活期間出現(xiàn)發(fā)熱，相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)病原菌，經(jīng)抗生素治療后好轉(zhuǎn)。所有患者出現(xiàn)過(guò)非血液學(xué)不良反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉及黏膜潰瘍等，1 例腹瀉癥狀時(shí)大便檢查發(fā)現(xiàn)屎腸球菌感染，未發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒及EB 病毒等感染(表2)。

表2 3 例患者移植情況

討 論

半個(gè)多世紀(jì)前Castleman［15］首次報(bào)道了CD，至今其病因仍不明，目前認(rèn)為其可能主要與病毒感染如HHV-8 刺激使炎性調(diào)節(jié)因子特別是IL -6 的失調(diào)有關(guān)［16］。本組患者未進(jìn)行HHV -8 和IL -6 檢測(cè)，HIV 檢查均為陰性。MCD 的臨床表現(xiàn)多變，常伴貧血、低白蛋白血癥等，甚至進(jìn)展為淋巴瘤。其預(yù)后較差還可伴發(fā)多種合并癥，Talat 等［17］統(tǒng)計(jì)3 年無(wú)病生存率MCD(PCV)為45.7%，而UCD(HV)為92.5%，1.8%的CD 可合并POEMS 綜合征。也有學(xué)者提出其可以作為CD 次要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，本組例3 患者為典型的CD 伴POMES 綜合征，例2 患者為伴發(fā)自身免疫性溶血性貧血。糖皮質(zhì)激素可用于癥狀的立即控制，但療效短暫易復(fù)發(fā)。化療是MCD 一線治療選擇，目前多應(yīng)用NHL 化療方案如CVP、CHOP 等，但并未有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方案。El-Osta 等對(duì)1983 ～2010 年間進(jìn)行化療的MCD 患者進(jìn)行回顧，81 例化療患者中有18 例進(jìn)展，占22.2%，其中3 例CR，10 例死亡，CR率為16.7%，病死率達(dá)55.6%。本組患者均接受過(guò)多次化療后進(jìn)展為難治性CD，綜合考慮予行干細(xì)胞移植治療。

Repetto 等1986 年首次報(bào)道了1 例42 歲難治性CD 男性患者行自體干細(xì)胞移植后達(dá)到完全緩解，至移植后15 個(gè)月隨訪血象正常，無(wú)淋巴結(jié)腫大。后續(xù)有報(bào)道合并淋巴瘤、POEMS 綜合征、腎病綜合征等病例亦取得較好療效(表3)。文獻(xiàn)中移植多選擇馬法蘭為主的預(yù)處理方案，BEAM 為馬法蘭聯(lián)合化療的淋巴瘤經(jīng)典預(yù)處理方案，本組患者亦采用了以上處理方案，均取得良好效果，3 例患者移植過(guò)程順利，無(wú)明顯移植相關(guān)感染及并發(fā)癥，僅有輕度化療藥物相關(guān)不良反應(yīng)產(chǎn)生，移植后淋巴結(jié)均逐漸消失，系統(tǒng)癥狀及合并癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，尤其是例3 患者移植前依賴輪椅行動(dòng)，移植后肌力基本恢復(fù)正常。所有患者實(shí)驗(yàn)室檢查也明顯恢復(fù)，僅例3 患者IFE 隱約可見(jiàn)λ 單克隆條帶。至最近隨訪平均存活時(shí)間超過(guò)2 年，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)增大或新發(fā)。干細(xì)胞移植近期療效肯定，本移植中心及文獻(xiàn)報(bào)道共23 例難治性CD 患者移植后存活率達(dá)95.7%，CR 率達(dá)75%(除去文獻(xiàn)［8、12］中未具體說(shuō)明的11 例)，與聯(lián)合化療相比CR 率明顯提高，病死率明顯下降，安全有效，是其治療的良好選擇。

若有HHV -8 和HIV 感染，可高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療。利妥昔單抗R 可減少產(chǎn)生IL -6 的活化B淋巴細(xì)胞，干擾素和沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)功能，可減少IL-6 生成和下調(diào)IL-6R，本組例1 患者在移植中及移植后曾使用R 治療，3 例患者移植后均采用了沙利度胺聯(lián)合干擾素治療的后續(xù)治療，近期療效良好。新興的靶向治療如抗IL -6 和抗IL -6R 抗體、IL-1 或IL-1R 拮抗劑、硼替佐米等都表現(xiàn)出良好的臨床前和臨床療效。本組病例較少隨訪時(shí)間短，將繼續(xù)隨訪并不斷累積病例以觀察遠(yuǎn)期療效和進(jìn)一步研究。

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