高血壓的相關(guān)危險(xiǎn)因素

周 晟 黃抒偉

高血壓是全球性的常見疾病，全球估計(jì)大約有9.72 億高血壓患者，預(yù)計(jì)到2025 年全球患病人數(shù)將達(dá)到15 億［1］。根據(jù)大量前瞻性協(xié)作研究(prospective study collaboration)和橫斷面研究(cross - sectional study)發(fā)現(xiàn)高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的致殘率和致死率極高，嚴(yán)重消耗醫(yī)療、社會(huì)資源，給家庭和國(guó)家造成沉重負(fù)擔(dān)。自20 世紀(jì)50 年代以來(lái)大量從事流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、社會(huì)心理學(xué)及科研等的專業(yè)人員對(duì)其病因、危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)因子做了大量研究，認(rèn)為高血壓的發(fā)病機(jī)制難以用單一的遺傳因素、環(huán)境因素或其他因素來(lái)解釋，很可能是多種因素相互作用的結(jié)果，并且多種危險(xiǎn)因素的聚集可增加其患病率及心腦血管不良事件的發(fā)生率。本研究以高血壓的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，為臨床上高血壓的防治提供相關(guān)干預(yù)措施。

一、遺傳因素

1959 年日本學(xué)者Okamoto 和Aoki 培養(yǎng)出自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，就證實(shí)了遺傳因素在原發(fā)性高血壓發(fā)病中的重要作用。文獻(xiàn)報(bào)道其中遺傳因素的致病作用占30%左右，即有高血壓家族史的人群患該病的風(fēng)險(xiǎn)性高于正常人群［2］。在流行病學(xué)調(diào)查中，Gareth 等［2］曾發(fā)現(xiàn)有高血壓家族史的人群患本病的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)家族史人群的2 倍。Williams 等［3］則發(fā)現(xiàn)在55 歲以前，有明顯的家族聚集的人群中的患該病風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)家族聚集人群的3.8 倍，其中12%的高血壓患者合并有家族性脂質(zhì)代謝異常。在我國(guó)進(jìn)行的大規(guī)模、多中心的流行病學(xué)調(diào)查中也得到類似的結(jié)果，有高血壓家族史的人群患高血壓的危險(xiǎn)性是無(wú)家族史人群的1.79 倍［4］。隨后人們對(duì)其致病基因也進(jìn)行了大量研究，在高血壓全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)中對(duì)高血壓病高發(fā)的黑人人群中發(fā)現(xiàn)PMS1、SLC24A4、YWHA7、IPO7 和CACANA1H 基因與高血壓發(fā)病相關(guān)，其中SLC24A4 基因 和CACNA1H 基因在調(diào)節(jié)血壓的方面作用更為突出。此外，F(xiàn)ramingham 也曾發(fā)現(xiàn)CaMK4(鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶4)基因突變普遍存在于高血壓人群中，近年Santulli 等［5］通過(guò)基因工程的方法在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步闡述了其導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制，認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是導(dǎo)致血壓升高的重要始動(dòng)因素。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙會(huì)導(dǎo)致一氧化氮合酶(NOS)合成減少，NOS 是NO 合成中的限速酶，而NO 是目前知道的體內(nèi)最強(qiáng)大、最主要的擴(kuò)張血管的物質(zhì)，同時(shí)還具有抗血小板聚集，抗平滑肌增殖、抗DNA 合成等作用，其生成和貯備不足，能促發(fā)高血壓的發(fā)生發(fā)展［6］。同時(shí)研究人員在CaMK4 基因缺失(CaMK4 - / -)的小鼠中還發(fā)現(xiàn)了心肌的肥厚、血管和腎臟結(jié)構(gòu)等病理?yè)p傷。此后該研究人員在人群中進(jìn)行CaMK4 基因的篩查中也證實(shí)了舒張壓(DBP)≥100mmHg 的高血壓人群中CaMK4 基因rs10491334 突變率比舒張壓(DBP)＜100mmHg 的患者中更高。

二、年 齡

近幾年隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療水平的提高，老年人的絕對(duì)人數(shù)和占人口構(gòu)成比正在不斷增加，也促進(jìn)高血壓的發(fā)病率的攀升。在許多研究中調(diào)整了各種混雜因素，如體重、飲酒、吸煙及體力活動(dòng)等后兩者的相關(guān)性仍存在。如美國(guó)的NHANES 報(bào)告中對(duì)18 歲以上美國(guó)居民高血壓患病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)在老年人中高血壓病發(fā)病率顯著升高［7］。何森等［8］對(duì)成都地區(qū)人群長(zhǎng)達(dá)15 年的血壓變化觀察，發(fā)現(xiàn)1992 年的各年齡組由于年齡的增長(zhǎng)，在2007 年的時(shí)候收縮壓均明顯升高，男性平均增加了19.5mmHg，女性平均增加了20.3mmHg，且年齡越大，增幅越明顯。舒張壓隨年齡的增長(zhǎng)中，男性平均增加了5.0mmHg，女性平均增加了6.9mmHg。另外，早年Framingham 在多年隨訪中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論血壓是否正常，在30 ～85 歲時(shí)，收縮壓和脈壓與年齡基本上呈線性關(guān)系，舒張壓在30 ～50 歲時(shí)呈線性升高，而到50 ～60 歲時(shí)則開始降低。而平均動(dòng)脈壓隨年齡上升后逐漸達(dá)穩(wěn)定水平。年齡導(dǎo)致血壓升高的原因可能與大動(dòng)脈內(nèi)膜和中層變厚，膠原、彈性蛋白喪失、血管壁的彈力層斷裂，脂質(zhì)和鈣鹽沉積等導(dǎo)致的大動(dòng)脈僵硬有關(guān)，一方面僵硬的大動(dòng)脈使收縮期大動(dòng)脈擴(kuò)張減弱，對(duì)血壓升高的緩沖降低，另一方面大動(dòng)脈彈性回縮加快，使得血管舒張期縮短，血管收縮期相對(duì)延長(zhǎng)和重疊，共同導(dǎo)致了收縮壓的升高和舒張壓降低。此外，年老患者機(jī)體的壓力感受器敏感度減低、腎臟排鈉能力減退、重構(gòu)的血管對(duì)舒縮血管物質(zhì)反應(yīng)性異常升高等改變也參與了血壓的升高。

三、深入認(rèn)識(shí)高鹽和高血壓

100 多年前，鈉鹽攝入對(duì)血壓的影響就引起了人們的警覺，有學(xué)者早先就提出了限鹽來(lái)降低血壓的說(shuō)法，隨后Kempner 對(duì)重度高血壓患者給予富含谷類及水果的低鹽飲食后，發(fā)現(xiàn)血壓得到一定程度地控制［9］。隨后大量關(guān)于膳食鈉與血壓變化的流行病學(xué)調(diào)查、臨床觀察、實(shí)驗(yàn)研究及臨床干預(yù)的結(jié)果均證實(shí)了高鈉飲食是血壓升高的重要因素之一。在20 世紀(jì)80 年代大規(guī)模、多中心、大樣本(年齡20 ～59 歲)參與的INTERSALT 研究中證實(shí)了24h 尿鈉排泄、尿鈉/鉀比值與血壓隨年齡增長(zhǎng)呈顯著正相關(guān)，并且鹽敏感度高血壓的患者普遍存在，該研究有力地說(shuō)明了鈉鹽與血壓的關(guān)系，并證實(shí)24h 尿鈉排泄量降低100mmol時(shí)收縮壓和舒張壓可分別降低6.0mmHg 和2.5mmHg。此外，由NHLBI(美國(guó)國(guó)家心臟、肺和血液研究所)發(fā)起的TONE 研究，對(duì)老年人群(60 ～80歲)進(jìn)行低鈉膳食(80mmol/d)30 個(gè)月以上，同樣也證實(shí)了相似的結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)在老年高血壓患者中約40%的患者進(jìn)行嚴(yán)格限鹽后能夠停用降壓藥物，若再進(jìn)一步控制體重，則可看到更大幅度的降壓效果讓患者受益［11］。在2001 年由美國(guó)牽頭、具有里程碑意義的一項(xiàng)膳食干預(yù)血壓的DASH 研究，進(jìn)一步證明膳食鈉是導(dǎo)致血壓升高的重要因素［12］。另外發(fā)現(xiàn)低鹽(3g/d)膳食同時(shí)食用富含水果、蔬菜、較高纖維及蛋白質(zhì)、低脂肪奶類可以再進(jìn)一步地降低血壓，并且對(duì)收縮壓的影響更明顯，高血壓患者和非高血壓患者收縮壓降壓幅度分別可達(dá)11.5mmHg 和7.1mmHg。在我國(guó)人群高血壓流行中普遍發(fā)現(xiàn)，從南方到北方，高血壓患病率呈遞增趨勢(shì)［13］。其中南北方人群的不同飲食習(xí)慣能導(dǎo)致其血壓的差異有10%以上，并且南方的人均收縮壓和舒張壓要比北方人低7.4mmHg 和6.9mmHg 左右。這與南方人的飲食習(xí)慣(多食含鉀、鎂、鈣、磷及維生素C，維生素A 的蔬菜水果和低鹽膳食)及體重指數(shù)有關(guān)。此外，在腎移植患者中80% ～90%的患者普遍存在高血壓［14］。Soypacaci 等研究低鈉飲食對(duì)腎移植術(shù)后血壓的影響中同樣發(fā)現(xiàn)低(80mmol/d)飲食聯(lián)合降壓藥物能更好的控制血壓，延長(zhǎng)患者的生存率。關(guān)于高鈉導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制可能與高鈉引起水鈉潴留，容量負(fù)荷增加、平滑肌內(nèi)高鈉激活細(xì)胞膜上的鈉鈣交換體導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高平滑肌收縮、腎臟機(jī)制中腎的排鈉能力下降、交感神經(jīng)機(jī)制的激活、遺傳機(jī)制、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)機(jī)制、內(nèi)分泌機(jī)制、內(nèi)皮功能的障礙機(jī)制等綜合作用共同導(dǎo)致了血壓的升高。

四、吸煙、飲酒

吸煙是高血壓病中最大的可防危險(xiǎn)因素，煙草中的主要成分為尼古丁，它可刺激機(jī)體釋放大量的兒茶酚胺類物質(zhì)，分別能興奮心臟和血管上的α 受體和β受體，使機(jī)體的心率加快，血管收縮，外周阻力增高等導(dǎo)致血壓升高。Alshaarawy［15］用可替寧(cotinine)，一種尼古丁在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物來(lái)評(píng)估不吸煙者的二手煙暴露水平與高血壓之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二手煙暴露與收縮壓和高血壓有關(guān)并且其獨(dú)立于年齡、性別、飲酒、體重指數(shù)、血糖血脂及其他混雜因素。進(jìn)一步闡述了吸煙對(duì)血壓的影響。

關(guān)于飲酒，普遍認(rèn)為血壓的升高與飲酒量和飲酒時(shí)間有密切關(guān)系，Briasoulis［16］在分析了16 例有關(guān)飲酒與血壓關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)與不飲酒人群比較，男性少量和中等量的飲酒(＜10g/d 和11 ～20g/d)可能增加高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)，大量飲酒者(31 ～40g/d 和＞50g/d，)則能明顯增加高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于女性少量飲酒(＜10g/d)卻能減少高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)，中等量的飲酒(11 ～20g/d)則開始增加患病風(fēng)險(xiǎn)，大量飲酒(31 ～40g/d)也能顯著增加患病風(fēng)險(xiǎn)。故結(jié)合目前現(xiàn)有資料臨床上多建議人們應(yīng)限制酒精飲料的攝入量，來(lái)降低高血壓的發(fā)生。

五、超重和肥胖

超重和肥胖與高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂、糖尿病和冠心病等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。早年中美心血管病流行病學(xué)合作研究在我國(guó)隨訪了4 年的結(jié)果表明，在研究人群中基線BMI 相差3 時(shí)，男性和女性高血壓發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)分別增加50%和57%。體重每增加3.7kg，男女性高血壓的發(fā)病危險(xiǎn)則各自增高35%和38%。同一時(shí)期Gata 等［17］對(duì)輕中度高血壓人群中觀察肥胖基因(ob 基因)編碼的產(chǎn)物瘦素對(duì)血壓的影響，也發(fā)現(xiàn)體重每增加10kg，導(dǎo)致收縮壓能升高2 ～3mmHg，舒張壓能升高1 ～2mmHg。該基因主要在白色脂肪細(xì)胞中表達(dá)，產(chǎn)物是由167 個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)激素。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中持續(xù)血清瘦素升高可引起心率增快、血壓的升高以及胰島素的增多［18］。在第1 周和第3 周給予胰島素拮抗劑和瘦素拮抗劑時(shí)可分別降低血壓。瘦素一方面可刺激內(nèi)皮素-1分泌，內(nèi)皮素-1 主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，并且有促進(jìn)有絲分裂、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生、促進(jìn)細(xì)胞粘連等作用。另一方面瘦素能損壞血管NO 或者EDHF(內(nèi)皮衍生超極化因子)等產(chǎn)物，減弱血管舒張作用。此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)肥胖可導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)的異常興奮，在給予高脂肪飲食1 周后，發(fā)現(xiàn)血胰島素、瘦素濃度的升高，平均動(dòng)脈血壓、心率和腎交感活性增加以及壓力感受器受損等。然而在給予去腎臟交感神經(jīng)支配術(shù)(renal sympathetic denervation，RSD)后能觀察到血壓、血糖、胰島素、C 反應(yīng)蛋白的降低，并且在臨床上觀察其長(zhǎng)期降壓的效果更明顯［19］。為臨床上難治性高血壓的治療提供了另外一種新方法。在一些干預(yù)性研究顯示，通過(guò)適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)來(lái)控制體重，能不同程度的降低血壓，同時(shí)還能減少患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。這可能與長(zhǎng)期的規(guī)律運(yùn)動(dòng)改善外周血管的阻力及胰島素的抵抗，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)和血漿腎素的活性，促使擴(kuò)血管性物質(zhì)NO 的分泌，抑制縮血管性物質(zhì)內(nèi)皮素的生成等作用有關(guān)。Furie 等［20］則對(duì)體力活動(dòng)的干預(yù)方式做了進(jìn)一步細(xì)化，探討了有效的運(yùn)動(dòng)方式(如慢跑，騎車等方式)、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)時(shí)間(每周需運(yùn)動(dòng)時(shí)間至少為150min)來(lái)改善人們的WC 和BMI，從而降低人們的血壓中取得不錯(cuò)的效果，值得臨床醫(yī)生推廣。

六、同型半胱氨酸

近年有證據(jù)表明同型半胱氨酸(HCY)是高血壓的一種新危險(xiǎn)因素。Kazushi 發(fā)現(xiàn)在高血壓人群中存在著HCY、8 -isoPGF2α的升高，NO 合成、分泌減少，紅細(xì)胞膜流動(dòng)性、紅細(xì)胞變形能力的減弱等改變。他在用ESR(反應(yīng)紅細(xì)胞膜流動(dòng)性的指標(biāo))與HCY、8 -isoPGF2α、NO 的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)ESR 與HCY (r=0.286，n=53，P ＜0.05)、8 -isoPGF2α(r=0.317，n=53，P ＜0.05)呈正相關(guān)，與NO(r = -0.342，n =53，P ＜0.05)的合成、分泌呈負(fù)相關(guān)。從而認(rèn)為同型半胱氨酸可通過(guò)激活氧化應(yīng)激和損傷內(nèi)皮功能參與高血壓的發(fā)生和發(fā)展。同型半胱氨酸是蛋氨酸去甲基后形成的一種含琉基的非必需氨基酸，主要通過(guò)再甲基化、轉(zhuǎn)硫化途徑即釋放到細(xì)胞外液。HCY 不僅能通過(guò)直接產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞毒性作用，還可通過(guò)阻斷PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使內(nèi)皮細(xì)胞停止在細(xì)胞周期的G1期，并且抑制EPC 的增值、遷移和黏附等共同減弱內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)。而且HCY 水平增加還能通過(guò)激活血管中氧化應(yīng)激反應(yīng)、過(guò)氧化物產(chǎn)生增多，以及促進(jìn)黏附分子VCAM -1、ICAM -1、E -選擇素、p-選擇素的高表達(dá)和炎癥趨化因子MCP -1、IL -8的分泌增加等損傷血管內(nèi)皮功能。故臨床醫(yī)生可對(duì)高血壓伴高尿酸血癥的人群使用葉酸和維生素B12來(lái)減少高血壓病及心血管不良事件的發(fā)生并提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)上述觀點(diǎn)。

七、尿 酸

1870 年Mahomed 就提出血尿酸參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，隨后Huchard 發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈及腎小動(dòng)脈硬化與高尿酸存在密切相關(guān)性。大量流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與高血壓、心血管不良事件的發(fā)生密切相關(guān)。Grayson 等對(duì)高血壓與高尿酸血癥的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)尿酸升高1mg/dl，高血壓發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)性RR 值為1.41。雖然目前尚沒充足的循證證據(jù)表明減少尿酸后能降低其發(fā)生率，但無(wú)癥狀性高尿酸血癥已被臨床醫(yī)生重視，并對(duì)其導(dǎo)致高血壓病發(fā)生的機(jī)制提出了假設(shè):①UA 增高可引起腎動(dòng)脈及腎小動(dòng)脈硬化、腎臟微血管病變，損害腎功能，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，引起容量依賴性高血壓;②UA 能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞引起一氧化氮合成減少;③UA 可興奮腎素-血管緊張素系統(tǒng)及激活機(jī)體的氧化應(yīng)激。日常生活中人們可通過(guò)少食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、飲酒(啤酒、白酒)、避免劇烈體育鍛煉以及盡量少用能導(dǎo)致血尿酸增高的藥物等來(lái)積極干預(yù)尿酸水平。

八、血糖、血脂

“X 綜合征”最早由Reaven 提出，是指葡萄糖耐量異?；? 型糖尿病、高脂血癥、肥胖、高血壓等多重心血管危險(xiǎn)因素聚集在一個(gè)個(gè)體上的現(xiàn)象。如今臨床上此類人群也越來(lái)越多見，并且這類人群中患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也更高。更易發(fā)展為難治性高血壓和多個(gè)靶器官的損害。高血壓能引起全身細(xì)小動(dòng)脈病變，從而導(dǎo)致多個(gè)代謝臟器的功能紊亂，使得糖、脂代謝異常，另外，該人群中也存在胰島素抵抗、高胰島素血癥、交感-腎素-血管緊張素等神經(jīng)系統(tǒng)的異?；钴S、以及血管的重構(gòu)等病理現(xiàn)象。國(guó)外數(shù)據(jù)顯示高血壓患者合并糖尿病、肥胖(血脂異常)的人群占15%以上。在我國(guó)越來(lái)越多的患者存在著多個(gè)危險(xiǎn)因素(其中包括高血壓、糖尿病、高脂血癥等)聚集的現(xiàn)象，從而影響了我國(guó)高血壓的控制率及遠(yuǎn)期的預(yù)后。

高血壓是最常見的心血管疾病，其防治手段主要有藥物治療和非藥物治療兩個(gè)方面。國(guó)際上許多大型臨床試驗(yàn)如UKPDS 研究等均證明大部分高血壓病人需要兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合治療才能使血壓控制在合適的水平。但在我國(guó)隨著藥物治療方案的不斷規(guī)范化，科學(xué)化的同時(shí)高血壓的控制率卻無(wú)多大的變化，而發(fā)病率卻在不斷上升，從1991 ～2002 年的11 年間，平均每年以600 萬(wàn)的人數(shù)增加，至今高血壓的患病人數(shù)已達(dá)1.53 億。其控制率低發(fā)病率高的可能原因與患者沒有積極的控制多重危險(xiǎn)因數(shù)和有效的自我管理有一定的關(guān)系，希望臨床醫(yī)生能不斷在合理用藥同時(shí)積極認(rèn)識(shí)和干預(yù)高血壓的危險(xiǎn)因素，不斷強(qiáng)化患者對(duì)危險(xiǎn)因素的重視來(lái)提高血壓的控制率。

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