益生菌防治小兒呼吸系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展

顧美群 陳 菲

益生菌指攝入一定數(shù)量后，對(duì)宿主健康產(chǎn)生有益作用的活性微生物［1］。呼吸道與消化道的病理生理功能密切相關(guān)，因此兩個(gè)器官中一個(gè)器官功能障礙可能導(dǎo)致另一個(gè)器官功能失調(diào)。近年來(lái)益生菌臨床用于多系統(tǒng)疾病的預(yù)防與治療，并取得較好的療效。大量研究表明，益生菌通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、非免疫調(diào)節(jié)等多種機(jī)制，阻遏小兒呼吸系統(tǒng)多種疾病發(fā)生、發(fā)展的不同病理生理環(huán)節(jié)，從而達(dá)到防治小兒呼吸系統(tǒng)多種疾病的目的。本文將就益生菌的簡(jiǎn)單分類及其在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、支氣管哮喘、反復(fù)呼吸道感染等疾病中的臨床應(yīng)用及可能機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為兒科呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療提供更多的參考。

一、益生菌分類

1.根據(jù)來(lái)源不同:將其分為原籍菌制劑、共生菌制劑以及真菌制劑。原籍菌制劑指使用來(lái)源于人體腸道原籍菌群菌株經(jīng)生物工程制備而成，可以直接補(bǔ)充原籍細(xì)菌，如雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌等，臨床常用復(fù)合原籍菌制劑有:金雙歧、常樂(lè)康、培菲康等。共生菌制劑所使用的菌株是與人體原籍菌有共生作用，但來(lái)源于人體腸道以外，可促進(jìn)原籍菌的生長(zhǎng)、繁殖或直接發(fā)揮作用，臨床常用有整腸生、媽咪愛(ài)、促菌生等，真菌制劑主要有布拉酵母菌等［2］。

2.根據(jù)菌屬分類:雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬、鏈球菌屬、芽孢桿菌屬、梭菌屬、明串球菌屬、片球菌屬、乳球菌屬、丙酸桿菌屬、類桿菌屬、酵母菌、真菌等［3］。

3.根據(jù)其生理特性分為乳酸菌類和非乳酸菌類:乳酸菌類一般指能發(fā)酵碳水化合物，主要產(chǎn)生乳酸的一類細(xì)菌的總稱。乳酸菌專性厭氧或者兼性厭氧菌，絕大多數(shù)是革蘭陽(yáng)性菌、無(wú)芽胞、不運(yùn)動(dòng)，可將各種糖分解成乳酸。非乳酸菌類益生菌指代謝產(chǎn)物不含乳酸或僅含少量乳酸，但與乳酸菌類益生菌類似，其益生特性的物質(zhì)基礎(chǔ)仍然是產(chǎn)生有機(jī)酸、抗菌物質(zhì)、消化酶等［4］。

二、益生菌在輔治呼吸機(jī)性肺炎中的應(yīng)用

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是呼吸機(jī)使用過(guò)程中重要并發(fā)癥之一，可明顯增加患兒病死率及醫(yī)療費(fèi)用，因此降低VAP 的發(fā)病率是非常必要的。近年有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌在某種程度上能夠?qū)粑鼨C(jī)相關(guān)性肺炎起到有效輔助性預(yù)防與治療作用。張應(yīng)金等［5］以呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎新生兒為對(duì)象，研究了雙歧桿菌活菌制劑對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示雙歧桿菌活菌制劑治療組發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，未見(jiàn)不良反應(yīng)。其可能機(jī)制如下:①益生菌通過(guò)降低胃內(nèi)pH 值，抑制胃革蘭陰性菌(G-)繁殖，改善早產(chǎn)兒的胃腸動(dòng)力，減少胃食管反流，從而減少口咽部定植細(xì)菌向下呼吸道發(fā)展［6］;②益生菌可誘導(dǎo)Tregs 細(xì)胞分泌IL -10，IL -10、IL-6 等可以促進(jìn)T 細(xì)胞向Thl 細(xì)胞分化，增強(qiáng)免疫球蛋白轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgA，分泌型IgA 有利于黏膜抵御致病菌和病毒，在局部免疫中發(fā)揮重要作用［7］。然而，Gu 等［8］對(duì)來(lái)自7 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，1142例成人應(yīng)用益生菌干預(yù)的機(jī)械通氣患者的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示益生菌未能降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)病率(OR = 0. 82;95% CI:0. 55 ～1.24;P =5.350)，并不推薦臨床上對(duì)機(jī)械通氣患者常規(guī)使用益生菌制劑。上述不同結(jié)論引起了眾多學(xué)者的爭(zhēng)議，Anthony 等［9］研究者獲得了Barnes -Jewish 醫(yī)院基金，將對(duì)益生菌在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎中的作用進(jìn)行大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究。國(guó)內(nèi)關(guān)于益生菌在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎中作用及其安全性的報(bào)道較少，益生菌對(duì)成人與小兒呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎療效是否有差異，仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

三、益生菌預(yù)防和治療支氣管哮喘中的應(yīng)用

1.益生菌在哮喘等過(guò)敏反應(yīng)中的應(yīng)用:過(guò)敏性疾病已成為全球健康問(wèn)題之一，也是兒童常見(jiàn)的疾病，約影響北美、西歐等發(fā)達(dá)國(guó)家40%以上的人群，且呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，有研究表明，早期微生物暴露減少可能導(dǎo)致出生后免疫系統(tǒng)成熟的延遲及過(guò)敏性疾病的發(fā)生，從而增加兒童期哮喘等過(guò)敏性疾病的發(fā)生率［10，11］。雖然益生菌抗過(guò)敏的機(jī)制未完全明確，且臨床上應(yīng)用益生菌治療過(guò)敏性疾病所得出的結(jié)論不盡一致，例如兩個(gè)均以乳酸菌(LGG)為干預(yù)措施對(duì)濕疹患者所做的臨床試驗(yàn)，相同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)卻得出相反的結(jié)果［12，13］?？吹竭@些不一致的研究結(jié)論，不得不對(duì)益生菌在過(guò)敏性疾病中的療效產(chǎn)生質(zhì)疑。但有研究證實(shí):①益生菌有與細(xì)胞因子的表達(dá)相關(guān)的抗炎作用，該類細(xì)胞因子可促進(jìn)Th1 細(xì)胞的免疫反應(yīng)，減少Th2 偏倚，調(diào)節(jié)Thl/Th2 平衡，抑制過(guò)敏抗體(IgE)產(chǎn)生，從而降低過(guò)敏性疾病的發(fā)生率［14］;②益生菌(LGG)可促進(jìn)T 細(xì)胞表達(dá)Foxp3，F(xiàn)oxp3 被認(rèn)為是調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)的標(biāo)志性分子，通過(guò)直接調(diào)控多種基因來(lái)調(diào)節(jié)Treg 的活性，F(xiàn)oxp3 在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫自穩(wěn)中起關(guān)鍵作用［15］;③益生菌(口服糞腸球菌FK-23)可衰減初始CD4+T 細(xì)胞向輔助T 細(xì)胞17(Th17)增殖。Th17 是一種新發(fā)現(xiàn)的能夠分泌IL-17 T 細(xì)胞亞群，IL -17 是一種具有強(qiáng)大的招募中性粒細(xì)胞的致炎細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)多種細(xì)胞釋放炎性因子，它可以促使氣道黏液腺分泌大量黏液，增加氣道的高反應(yīng)性，從而在哮喘氣道重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用［16］。

有學(xué)者用羅伊乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、乳酸桿菌(LGG)和短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)對(duì)哮喘小鼠模型進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示:肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞數(shù)目減少、氣道高反應(yīng)降低、肺部炎性損傷減輕［17］。何敏等［18］對(duì)國(guó)內(nèi)外所做的益生菌預(yù)防或治療哮喘患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)16 個(gè)(n =4086)進(jìn)行Meta 分析，顯示益生菌治療哮喘能延長(zhǎng)兒童哮喘無(wú)癥狀的持續(xù)時(shí)間，在一定程度上改善肺功能，但不能減少哮喘的急性發(fā)作頻率。

在大量益生菌臨床試驗(yàn)中，均未見(jiàn)不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，基于上述益生菌對(duì)宿主免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，假設(shè)益生菌對(duì)呼吸道疾病沒(méi)有直接治療作用，也可阻遏過(guò)敏性反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展的病理生理環(huán)節(jié)，從而達(dá)到輔治小兒支氣管哮喘等過(guò)敏性疾病的目的。

2.益生菌在感染誘發(fā)哮喘防治中的應(yīng)用:呼吸道感染，尤其是病毒感染，直接或間接地成為該病急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素，且可影響該病的發(fā)展及預(yù)后。有研究證實(shí)，益生菌還可減少健康兒童或住院兒童的呼吸道感染發(fā)生率，從而減少因感染誘發(fā)的哮喘發(fā)作。不僅如此，近年有研究證實(shí)了益生菌，如乳酸桿菌(LGG)、代田菌(Lactobacillus casei strains Shirota ，LcS)等在細(xì)菌感染、病毒感染所致消化道和呼吸道疾病防治中也起到一定作用，例如可增強(qiáng)患者對(duì)流行性感冒的抵抗力，減少因感染所致哮喘急性發(fā)作。

呼吸道的病原體大多是被模式識(shí)別受體(PRRs)，如Toll 樣受體(Toll -like receptors，TLRs)、NOD-樣受體(nucleotide -binding oligomerization domain NOD-like receptors)，轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子和趨化因子在肺部疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，上述大多數(shù)模式識(shí)別受體(PRRs)在肺部炎性細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、單核-吞噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞)中高度表達(dá)，并且能迅速升高病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns ，PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(damage - associated molecular patterns，DAMPs)的水平，從而導(dǎo)致肺部疾病的癥狀加重或惡化。因此，益生菌對(duì)上述這些反應(yīng)的調(diào)節(jié)很可能在肺部炎性細(xì)胞活化中起到一定作用。

四、益生菌在治療反復(fù)呼吸道感染中的應(yīng)用及其可能機(jī)制

反復(fù)呼吸道感染(RRTI)是兒童常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病之一，具有病因多，機(jī)制復(fù)雜，病程長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，遷延難愈等特點(diǎn)，因此，治療方法較多，目前認(rèn)為機(jī)體免疫功能紊亂是小兒反復(fù)呼吸道感染的主要原因，所以多數(shù)學(xué)者推薦采用免疫調(diào)節(jié)治療本病，且臨床試驗(yàn)表明益生菌能減少RRTI 患兒急性發(fā)作，可起到一定的預(yù)防作用?？赡軝C(jī)制為:①GALT(腸相關(guān)淋巴樣組織)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用，從而間接提高宿主呼吸道的免疫力;②形成生物屏障抑制有害菌的定植，競(jìng)爭(zhēng)性抑制、減少有害菌的定植、生長(zhǎng);③通過(guò)代謝產(chǎn)物如抗菌肽類、細(xì)菌素類或蛋白類抗菌物質(zhì)直接或間接抑制、殺傷有害菌和外籍菌;④益生菌可刺激腸道黏膜的生長(zhǎng)，促進(jìn)上皮細(xì)胞增生，促進(jìn)黏液分泌，減少上皮細(xì)胞凋亡;⑤益生菌可形成腸黏膜的微生物屏障、加強(qiáng)腸黏膜的機(jī)械屏障、降低腸道內(nèi)還原電位，增強(qiáng)消化道細(xì)胞黏膜屏障功能，減少病原菌入侵;⑥益生菌可調(diào)節(jié)CD3+、CD4+細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值平衡，達(dá)到改善反復(fù)呼吸道感染的預(yù)后。

此外，RRTI 患兒存在免疫球蛋白IgG 亞類及分泌型IgA 的降低和紊亂，動(dòng)物試驗(yàn)表明，腸外喂養(yǎng)鼠的氣道IgA 水平較腸內(nèi)喂養(yǎng)者低，說(shuō)明腸黏膜免疫與氣道免疫相關(guān)聯(lián)。Hojsak 等研究發(fā)現(xiàn)，接受乳酸桿菌組較安慰劑對(duì)照組急性中耳炎、呼吸道感染發(fā)生率低。Bruzzese 等對(duì)38 名肺囊性纖維化患兒進(jìn)行一個(gè)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、交叉配對(duì)試驗(yàn)研究，結(jié)果表明接受口服LGG 組急性加重和住院頻率明顯減低，肺功能檢測(cè)FEV1較對(duì)照組明顯增加，由此可推測(cè)，消化道與呼吸道存在一定關(guān)聯(lián)，益生菌可延緩肺囊性纖維化患兒氣道損傷。

如上所說(shuō)，益生菌在反復(fù)呼吸道感染臨床應(yīng)用中取得一定療效，其機(jī)制仍未完全明確，假設(shè)益生菌未能像抗生素或氣道吸入劑那樣直接作用于呼吸道，但通過(guò)其復(fù)雜調(diào)節(jié)機(jī)制，調(diào)節(jié)機(jī)體全身免疫狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)疾病的抵抗力。

五、展 望

綜上所述，雖然未能明確益生菌輔治具體某種呼吸道疾病的確切機(jī)制，也不明確益生菌具體菌株或菌種與具體疾病直接的關(guān)系，并且有關(guān)益生菌治療呼吸道疾病的臨床試驗(yàn)結(jié)論不盡一致，但仍見(jiàn)較多關(guān)于益生菌用于兒科臨床治療發(fā)揮良好效果的報(bào)道，且未見(jiàn)不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道。未來(lái)應(yīng)在益生菌不良反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)慢性疾病(如小兒肺結(jié)核、慢性咳嗽)及其他系統(tǒng)(如血液系統(tǒng)疾病)等防治方面投入更多的研究力量，為益生菌應(yīng)用于臨床治療更多疾病提供參考。

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