蓮房中原花青素的藥理作用研究進展

陳超群， 吳春艷， 劉 霞， 楊興偉， 馬偉光* ，許 剛*

(1. 云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明650500;2. 中國科學(xué)院昆明植物研究所，云南 昆明650201)

蓮房是蓮科植物蓮Nelumbo nucifera Gaertn. 的成熟花托，俗稱“蓮房”、“蓮蓬”。李時珍在《本草綱目》中記載，“蓮房，消瘀散血。治血脹腹痛及產(chǎn)后胎衣不下，酒煮服之”。民間常將蓮房制成蓮房炭作為一種止血藥使用，并借此增加其保存時限。現(xiàn)代研究表明，蓮房中的化學(xué)成分主要包括了生物堿、蛋白質(zhì)、脂肪、糖類、纖維、胡蘿卜素、維生素B2、維生素C、鞣質(zhì)以及尼古酸等。

花青素(cyanidins)是廣泛存在于植物中的水溶性天然色素，也是植物花瓣中的主要呈色物質(zhì)，其母核為2-苯基苯并吡喃氧離子(圖1)，多以糖苷形式存在。由于A、B 環(huán)上的取代基有所不同，形成了目前已知的20 多種花青素。研究表明，花青素含量較高的植物包括葡萄、山楂、紫薯、銀杏、蘋果、沙棘等，其生理活性主要包括了抗氧化、抗突變、減輕肝機能障礙、降低心血管疾病的發(fā)病幾率、抗腫瘤、抗輻射等［1-2］。

圖1 花青素基本母核結(jié)構(gòu)

原花青素(Procyanidins)［3］是由不同數(shù)量的表兒茶素或兒茶素(圖2)通過C4 ～C6 或C4 ～C8 縮合而成的，最簡單的原花青素是由兒茶素或表兒茶素自身縮合或兒茶素與表兒茶素共同形成的二聚體，此外還可以相互形成三聚體、四聚體等直至十聚體，通常將二聚體～四聚體稱為低聚體(圖3)，五聚體以上稱為高聚體。1961 年，德國人Karl 在新鮮山楂的乙醇提取物中首先分離得到兩種多酚類成分，1976 年，美國人Joslyn 又從葡萄皮和葡萄籽中分離得到4 種多酚類化合物，這些多酚類化合物在酸性介質(zhì)中加熱均可產(chǎn)生花青素，因此將這類多酚成分命名為原花青素。

圖2 表兒茶素結(jié)構(gòu)

蓮房中含有豐富的原花青素，凌智群［4］采用紫外光譜、紅外吸收光譜、電噴霧電離質(zhì)譜及超導(dǎo)核磁共振氫譜和碳譜分析技術(shù)對蓮房原花青素(Lotus Seedpod Procyanidins，LSPC)進行了較為全面的分析，結(jié)果顯示蓮房原花青素在蓮房中的含有量高達7.8%，其相對分子質(zhì)量范圍從291.1 ～1 155.3，包括了單體至四聚體和原花青素二聚體剖酸單酯與三聚體剖酸單酯，其中又以二聚體為主。Xiao 等［5］測定其低聚物和聚合物的平均聚合度為3.2和15.4。

近年來，鑒于蓮房被認為可作為原花青素重要來源之一，對于蓮房原花青素的藥理研究也有了較大程度的進展。本文就其抗氧化、抗腫瘤、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用、對心腦血管疾病的影響以及對免疫系統(tǒng)方面的作用等進行綜述。

1 抗氧化

圖3 原花青素低聚體結(jié)構(gòu)圖

1.1 清除自由基 周蕓［6］研究表明，LSPC 對DPPH·(N，N-二苯基三硝基苯肼自由基)清除能力的IC50值為119.3 μg/mL，對·OH 自由基清除能力的IC50值為153.4 μg/mL，均強于維生素C (Vc)作用;其總還原能力與Vc 基本持平。相同濃度的蓮房原花青素與葡萄籽原花青素的抗氧化能力無顯著差異。凌智群等［7］證實LSPC 對活性氧自由基O2和·OH 的抑制率與LSPC 的濃度呈正相關(guān)。體外LSPC對肝脂質(zhì)過氧化物(LPO)的生成有不同程度的抑制作用;口服中、低劑量LSPC 能顯著降低CCl4中毒小鼠體內(nèi)LPO水平，提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)活性(P ＜0.01)，提示適量的LSPC 具有抗活性氧自由基和脂質(zhì)過氧化的作用。與此同時，體系酸堿度、金屬離子(Cu2+、Ca2+、Al3+、Mg2+)對LSPC 清除·OH都有較大影響，其中以pH6 偏酸環(huán)境效果最佳，·OH 清除率高達99.9%;金屬離子中又以Al3+的作用最為明顯，可能與鰲合金屬離子使其對輕基自由基清除作用增效有關(guān)［8］。

除此之外，LSPC 還對DNA 損傷有劑量依賴性抑制作用，最大抑制率達81.36%，IC50值為7.43 μg/mL。但是在不同體系中LSPC 的抗氧化能力存在差異［9］。

吳俊等［10］研究表明，利用蓮房原花青素在清除自由基以及抗脂質(zhì)過氧化方面所表現(xiàn)的出來的生理活性，能夠有效減輕大強度運動訓(xùn)練致小鼠組織的炎癥反應(yīng)，緩解氧化應(yīng)激損傷，對大強度運動訓(xùn)練小鼠的骨骼、心臟、肝臟及腎臟有明顯的保護作用，并呈現(xiàn)出一定的劑量性依賴關(guān)系。

1.2 延緩衰老 老齡化可導(dǎo)致心臟、肝臟、肺、腎、骨骼肌等抗氧化能力的衰退，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)顯著增加，許繼取等［11］通過測定老年大鼠上述組織內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶 (CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)、谷胱甘肽酶(GSH)的水平證實，LSPC 對由于年齡引起的抗氧化能力衰退有明顯的改善作用。

蔣文等［12］研究表明，口服LSPC 能減少衰老小鼠腦組織中一氧化氮(nitric oxide，NO)的生成量(P ＜0.05)，降低總一氧化氮合酶(NOS)的活性(P ＜0.01)，高劑量組可明顯降低神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)活性(P ＜0.05)。口服中高劑量LSPC 均可不同程度減少衰老小鼠腦組織中nNOS 的表達。表明LSPC 可保護神經(jīng)元，延緩衰老，可能通過減少NO 和NOS生成起到此作用。

陳戈等［13］研究表明，LSPC 能夠抑制小鼠衰老模型腦組織中的脂質(zhì)過氧化，提高其SOD 和GSH-Px 活性(P ＜0.01)，降低MDA 水平(P ＜0.01)，對D-半乳糖造成的氧化損傷有一定的保護作用，提示提高抗氧化酶的活性和減少自由基的產(chǎn)生可能為其延緩衰老機制之一。

1.3 保護皮膚 LSPC 對于極低頻電磁場(ELF-EMF)導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細胞氧化損傷引起的SOD 活力下降，MDA、星形膠質(zhì)細胞內(nèi)活性氧(ROS)、Ca2+水平上升有明顯的阻止作用(P ＜0.05)，提高細胞生長率(P ＜0.05)，證實LSPC 對ELF-EMF 導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細胞氧化應(yīng)激損傷有明顯的預(yù)防作用［14］。LSPC 灌胃35 d 能明顯降低大鼠血清和皮膚組織中MDA 水平(P ＜0.05)，提高血清和皮膚組織中的SOD 活性、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性和羥脯氨酸(Hyp)的水平，提高大鼠機體的抗氧化能力，抑制脂質(zhì)過氧化作用的發(fā)生，促進膠原蛋白的合成并提高皮膚組織含水分量［8，15］。

1.4 對大鼠紅細胞膜維生素E (VE)及膜脂流動性的影響 段玉清等［16］采用Fenton 反應(yīng)體系產(chǎn)生·OH，誘導(dǎo)大鼠紅細胞膜過氧化，測定LSPC 對紅細胞膜中丙二醛(MDA)和VE 水平的影響，同時用熒光偏振度法觀察LSPC 對膜脂流動性的影響。結(jié)果表明LSPC 能降低膜中MDA 的水平，減少VE 消耗，顯著增加膜脂的流動性(P ＜0.05 和P ＜0.01);顯著抑制膜脂質(zhì)過氧化，與膜中天然VE 有協(xié)同作用且能使其再生，保持膜的完整性和功能性。LSPC 質(zhì)量濃度為5.0 μg/mL 時能使氧化膜的熒光偏振度(P 值)接近正常紅細胞膜P 值水平［8］。

1.5 對油脂的抗氧化作用 LSPC 對油酸和動植物油脂均顯示不同程度的抗氧化效果，可將茶籽油的氧化誘導(dǎo)期延長2.2 倍;與維生素E 的復(fù)配能將油酸的誘導(dǎo)期延長14.7倍，豬油的誘導(dǎo)期延長3.6 倍。對脂肪氧合酶呈劑量依賴性抑制作用提示LSPC 可對油脂類食品風(fēng)味的保存起到重要作用［17-18］。凌智群等［19］研究表明，0.1%的原花青素在大豆油中具有強烈的抗氧化作用，效果優(yōu)于同劑量的BHT(butylated hydroxytoluene);質(zhì)量濃度為62.5 μg/mL 時對于脂肪氧化酶的抑制活性可達90%，IC50為21.6 μg/mL。

2 抗腫瘤

2.1 抗肝癌 適量LSPC 可有效地拮抗乙醇誘導(dǎo)的L-02 肝細胞氧化損傷作用，提高肝細胞生存率，使細胞內(nèi)MDA 水平降低(P ＜0.01)，SOD、過氧化氫酶(CAT)、GSH 水平增加(P ＜0.01)，有效降低細胞DNA 損傷程度(P ＜0.05)［20］。梁慧敏等［21］研究表明，LSPC 能對人肝癌細胞SMMC-7721 的生長起到抑制以及誘導(dǎo)其凋亡的作用。與此同時，LSPC 還可降低人肝癌細胞HepG2 的DNA 合成能力，使其停在G2 期;對HepG2 的凋亡作用以及生長抑制損傷基因GADD45β、GADD153、GADD34 的表達水平都與LSPC 呈劑量依賴性，80 mg/L 時細胞凋亡達到高峰［22］。

2.2 抗黑色素瘤 適量LSPC 可使黑色素瘤B16 細胞膜破損，細胞形態(tài)改變，黑色素水平增加，S-100 蛋白陽性表達細胞數(shù)下降，黑色素瘤細胞減少。表明LSPC 對B16 細胞有形態(tài)上和功能上的誘導(dǎo)分化作用［23-24］。段玉清等［25-26］研究表明，LSPC 對小鼠黑色素瘤B16 細胞的生長集落形成都具有與劑量與時間有依賴關(guān)系的抑制作用，其最大抑瘤率可達55.3%。同時，LSPC 可以顯著降低脂質(zhì)過氧化(LPO)水平，增加肝臟中超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性。LSPC 對于腫瘤增長的預(yù)防作用通過包括細胞周期阻滯、誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡的細胞凋亡和鈣離子的增加，抗氧化酶的活性以及免疫調(diào)節(jié)作用等機制實現(xiàn)。

酪氨酸酶是黑色素生物合成的關(guān)建酶，LSPC 對酪氨酸酶最大抑制率可達99.9%，該抑制作用屬于可逆的競爭性抑制;LSPC 對黑色素的中間產(chǎn)物L(fēng)-多巴色素轉(zhuǎn)化黑色素的半抑制濃度IC50為1.750 g/L，最大抑制率69.8%。表明LSPC 對于黑色素的體外生物合成有較強的抑制作用［27］。

2.3 預(yù)防口腔癌 杜曉芬等［28］研究表明，適量LSPC 對人口腔表皮樣癌(KB)細胞的生長有明顯的抑制作用，可使細胞形態(tài)發(fā)生明顯的變化，誘導(dǎo)KB 細胞凋亡并引起KB 細胞壞死，且具有較小的細胞毒性。同時，LSPC 可改變KB細胞表面豁附分子CD44v 和CD44s 蛋白的表達量，從而抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移［29］。

對于二甲基苯芘蒽(DMBA)誘發(fā)的金黃地鼠口腔癌，LSPC 灌胃給藥和涂布地鼠頰囊給藥都有預(yù)防作用，可明顯延遲出現(xiàn)的病理變化且使變化程度較輕，其機制可能與兩種方式都能降低機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化，提高機體GSH-Px 和T-SOD 活性，增強機體的抗氧化能力有關(guān)［30］。涂布LSPC又直接隔離了DMBA 對地鼠頰囊勃膜的激癌作用，預(yù)防效果更優(yōu)［29］，而灌胃方式的抗氧化能力增強效果更好，但對于DMBA 誘發(fā)的金黃地鼠頰囊癌變治療作用并不明顯［29］。

2.4 抗其它腫瘤 適量LSPC 對荷瘤小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能、細胞免疫功能、體液免疫功能等有明顯的增強作用。抑瘤實驗證實LSPC 對小鼠S180 肉瘤具有明顯的抑制作用，劑量達120 mg/kg 時抑制率可達67%，為提高荷瘤小鼠免疫器官增長指數(shù)的最佳效果值［31］。

在12.5 ～100 μg/mL 質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，LSPC 對人肺癌細胞LETP-2、人胃腺癌細胞SGC-7901、人黑色素瘤細胞A375 均有較強的抑制作用。其中LSPC 質(zhì)量濃度為100 μg/mL作用72 h 對于3 種瘤細胞的生長抑制率分別為62.6%、49.8%、77.0%，集落形成抑制率分別為77.0%、43.2%、95.3%［32］。王威［33］研究表明，LSPC 通過線粒體通路引起細胞凋亡，繼而抑制細胞增殖，起到抑制人結(jié)腸癌細胞增殖的作用。王小紅等［34］研究表明，適量LSPC 對于Hela 宮頸癌細胞有細胞毒作用，通過抑制細胞DNA 的復(fù)制，對腫瘤細胞生長周期產(chǎn)生影響，從而誘導(dǎo)癌細胞凋亡，IC50為190.8 μg/mL，最高抑制率可達57.16%。

3 改善記憶

東莨菪堿可使小鼠產(chǎn)生學(xué)習(xí)記憶障礙，張麗等［35］研究表明LSPC 與銀杏內(nèi)酯聯(lián)用能夠改善此障礙，Morris 水迷宮可縮短潛伏期，減少游泳距離，跳臺實驗可延長平臺停留期，顯著減少錯誤機會，乙酰膽堿酯酶活性檢測顯示LSPC能顯著抑制乙酰膽堿酯酶的活性［36］，可減少小鼠腦中MDA 的水平、提高SOD 活性和降低MAO-B 活性［37］。許繼?。?8-41］進一步研究表明，LSPC 對大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的改善機制主要通過改善抗氧化系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)和NO 系統(tǒng)功能以及增加CREB (cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白)活性等環(huán)節(jié)共同完成。提示LSPC 對阿爾茨海默式癥以及衰老引起的極易損傷有修復(fù)作用，但不能回到正常水平［42］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對于ELF-EMF 的高度敏感性導(dǎo)致了ELF-EMF 能夠抑制神經(jīng)元的增殖、海馬椎體細胞數(shù)量的減少以及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性增加，這些都被認為記憶力下降的重要因素。張海暉等［43］證實，LSPC 對正常海馬神經(jīng)元細胞無毒副作用，但對于ELF-EMF 所造成的海馬神經(jīng)元損傷，具有明顯的預(yù)防作用，其作用機理可能與保護細胞膜完整性以及清除細胞內(nèi)ROS 自由基有關(guān)。

4 保護心腦血管

LSPC 能夠顯著調(diào)節(jié)血清、心肌瘦素以及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，增強機體的抗氧化作用，一定程度改善血管內(nèi)皮功能及血液流變，起到控制炎癥、保護心血管系統(tǒng)的作用。但無明顯降脂作用［44-46］。

張曉暉等［47］研究表明，LSPC 可有效降缺血再灌注時低內(nèi)皮素(ET)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的水平，保持心肌細胞的超氧化物歧化酶(SOD)活性，減少丙二醛(MDA)的生成，顯著提高大鼠心肌缺血再灌注后血清的NO 水平。心臟復(fù)灌以后冠脈流量和心率明顯恢復(fù)，冠脈流出液磷酸肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)釋放明顯減少，心肌組織黃嘌呤氧化酶(XO)的活性降低，心肌超微結(jié)構(gòu)的病理變化得到改善等。表明LSPC 對心肌缺血再灌注損傷有明顯的保護作用。

張曉輝、凌智群等［48-49］研究表明，LSPC 可保護Iso 所致的心肌損傷，使有關(guān)心肌缺血損傷的指標以及結(jié)扎冠脈所引起的心肌梗死范圍都得到顯著改善，升高超氧化物歧化酶(SOD)與丙二醛(MDA)的比值，降低血清中CK和LDH 的活性，拮抗Iso 引起的大鼠心肌酶釋放量、心肌鈣水平增加、縮小心肌梗死面積，ECG 的J 點壓低程度減輕，心肌病理損傷程度減輕。LSPC 通過清除氧自由基或抑制氧自由基的產(chǎn)生，防止細胞內(nèi)酶的釋放，穩(wěn)定了細胞膜和細胞內(nèi)環(huán)境，在一定程度上提高了心肌組織的耐缺氧能力。其療效優(yōu)于鈣通道阻滯劑diltiazem (10 mg/kg)和復(fù)方丹參(8 mg/kg)，表明LSPC 對于實驗性心肌損傷具有保護作用并與其中多項指標呈劑量依賴性。提示LSPC 對Iso 所致的大鼠心肌損傷具有保護作用的機制可能與防止心肌鈣超載、減輕脂質(zhì)過氧化、穩(wěn)定細胞膜和提高SOD 活性有關(guān)。

低劑量的LSPC 能夠有效降低脂肪乳劑導(dǎo)致的高血脂家兔血清和肝中的甘油三酯(TG)值(P ＜0.05)，高劑量LSPC 能顯著降低血清中肝總膽固醇(TC)以及血清低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平(P ＜0.01)。LSPC 能夠顯著增高高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)值，與劑量無關(guān)［50］。

5 增強免疫功能

段玉清等［51］研究表明，適量LSPC 對小鼠體內(nèi)腹腔巨噬細胞吞噬功能以及二硝基氟苯(DNFB)誘導(dǎo)的遲發(fā)型反應(yīng)都有顯著的增強作用，除此之外，血清溶血素含量的顯著升高，抗體形成能力、NK 細胞活性以及T、B 細胞增值作用的加強，都證實LSPC 對免疫功能有較強的調(diào)節(jié)作用。

60Co-γ 射線輻射可致外周血中白細胞 (white blood cell，WBC)、紅細胞 (red blood cell，RBC)、血小板(platelets，PLT)和血紅蛋白(haemoglobin B，Hb)水平明顯增高。200 mg/ (kg·bw)LSPC 對輻射21 d 小鼠血象中各類細胞含量的恢復(fù)作用最佳，提示LSPC 對于60Co-γ 射線輻射導(dǎo)致的小鼠血像損傷具有明顯的防護或恢復(fù)效應(yīng)。LSPC 還顯著提高了小鼠的平均存活時間，100 mg/(kg·bw)和200 mg/(kg·bw)LSPC 組分別較對照組提高了49.2%和58.3%，保護指數(shù)均≥1.0［52］。

Duan 等［53］以瑞士白化小鼠為研究對象，200 mg/kg LSPC 灌胃15 d 可降低輻射誘發(fā)死亡率，增加平均存活時間并將半數(shù)致死量(LD50)從8.9 增加至10.5 Gy，劑量修正因子(DMF)為1.18，可有效地保持脾指數(shù)正常，維持嗜多染紅細胞(PCE)與嗜正染紅細胞(NCE)的比值(P/N 比率)，顯著降低骨髓染色體損傷和過氧化脂質(zhì)(LPO)水平，提升照射后肝臟內(nèi)源性抗氧化酶的活性，被認為預(yù)防γ-射線輻射相關(guān)疾病的最佳劑量。另外，適量LSPC 可有效保護小鼠免受60Co-γ 射線輻照引起的肝臟肥大，提高小鼠脾臟和胸腺的增長指數(shù)，且與輻射對照組間有顯著性差異(分別為P ＜0.01 和P ＜0.05)。表明LSPC對免疫器官組織損傷有一定的保護或恢復(fù)作用，同時也有提高機體抗輻射能力的作用［54］，其機制主要與其抗氧化活性、調(diào)節(jié)和增強細胞免疫功能以及促進或改善骨髓造血功能有關(guān)［8］。

6 結(jié)語

蓮房中富含原花青素，而在民間除作藥用，多將蓮房丟棄，造成了資源的大量浪費。原花青素藥理作用的多樣性，使其在多個領(lǐng)域都具有廣闊的應(yīng)用前景。如何將兩者結(jié)合起來，同時對蓮房中原花青素的的藥理作用及其機制進行深入全面的研究，還需要進一步地探討。

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