拜阿司匹林治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效和安全性研究

[摘要] 目的 探討拜阿司匹林在糖尿病視網(wǎng)膜病變治療中的安全性以及臨床效果。 方法 隨機(jī)將60例糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患者分為兩組，每組各30例。對(duì)照組給予常規(guī)降糖藥控制血糖，同時(shí)口服以羥苯磺酸鈣質(zhì)。研究組在此基礎(chǔ)上加用拜阿司匹林口服。治療4周后比較兩組的臨床療效以及不良反應(yīng)。 結(jié)果 研究組總有效率為93.3%，對(duì)照組總有效率為70.0%，研究組總的有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療前后空腹血糖和餐后2h血糖均較治療前顯著下降（P<0.05）。兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)組內(nèi)和組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 拜阿司匹林用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變，臨床效果好。

[關(guān)鍵詞] 拜阿司匹林；糖尿病視網(wǎng)膜病變；臨床療效；安全性

[中圖分類號(hào)] R969.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）35-0031-03

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是成年人低視力和致盲的主要原因[1]。DR發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明，且無(wú)有效的治愈方法，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療對(duì)延緩其進(jìn)展至關(guān)重要，可使絕大多數(shù)患者保存有用的視力。拜阿司匹林是一種解熱鎮(zhèn)痛類非處方藥藥品，能抑制前列腺素合成，具有解熱、鎮(zhèn)痛作用[2]。有研究顯示，其治療糖尿病視網(wǎng)膜病變具有較好的療效。本項(xiàng)對(duì)照研究的方法探討拜阿司匹林在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床效果和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年6月～2013年1月在我院治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者60例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組各50例。所有納入研究的對(duì)象均符合糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究組30例，54眼，其中男17例，女13例，年齡48～78歲，平均（56.9±13.2）歲，糖尿病病程4～9年，平均（6.8±2.4）年。分期：Ⅰ期10例（16眼），Ⅱ期15例（28眼）；Ⅲ期3例（6眼），Ⅳ期2例（4眼）；平均空腹血糖≤（7.6±0.9）mmol/L；平均餐后血糖≤（11.5±0.6）mmol/L。對(duì)照組30例，共55眼，其中男16例，女14例；年齡45～80歲，平均（57.1±5.8）歲；糖尿病病程3～11年，平均（74±3.0）年；分期：Ⅰ期9例（15眼），Ⅱ期13例（24眼），Ⅲ期5例（10眼），Ⅳ期3例（6眼）；平均空腹血糖≤（7.3±0.5）mmol/L；平均餐后血糖≤（11.6±0.8）mmol/L。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

研究組和對(duì)照組均給予常規(guī)降糖藥口服治療，同時(shí)口服羥苯磺酸鈣分散片（江蘇萬(wàn)高藥業(yè)有限公司，0.25g×12片×3板，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080288）口服， 500mg/次，3次/d。研究組同時(shí)口服拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100 mg×30片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078），200 mg/d，頓服，1周后減至100 mg/d。4周后比較兩組患者的治療效果及不良反應(yīng)。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]

顯效：沒(méi)有明顯的出血或滲出，或偶見(jiàn)復(fù)發(fā)的小出血斑，眼底造影病變顯著減小，視力檢測(cè)提高2行以上。有效：可見(jiàn)有出血和滲出，但基本穩(wěn)定，眼底造影病變減小，視力提高在1行內(nèi)。無(wú)效：眼底病變沒(méi)有變化甚至加重，眼底血管造影病變擴(kuò)大，視力檢測(cè)下降2行以上。

1.4評(píng)價(jià)方法

比較兩組的血糖控制情況及安全性，安全性評(píng)價(jià)主要通過(guò)肝功能、腎功能、24h尿蛋白定量（24 h HUPQ）進(jìn)行評(píng)價(jià)。比較兩組治療前后變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

見(jiàn)表1。研究組總有效率為93.3%，對(duì)照組總有效率為70.0%，研究組總的有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

注：兩組總有效率比較，χ2=4.002， P<0.05

2.2兩組血糖變化

見(jiàn)表2。兩組治療前后空腹血糖和餐后2 h血糖均較治療前顯著下降（P<0.01）。兩組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表2 兩組血糖變化（x±s，mmol/L）

注：與對(duì)照組比較，△P>0.05

2.3兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較

見(jiàn)表3。兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)組內(nèi)和組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

DR是糖尿病DM最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是成年人低視力和致盲的主要原因，它嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明，且無(wú)有效的治愈方法，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療對(duì)延緩其進(jìn)展至關(guān)重要，可使絕大多數(shù)患者保存有用的視力[4]。

DR的發(fā)生、發(fā)展與多方面因素有關(guān)，主要與糖尿病病程、血糖、血壓等全身因素及眼壓、屈光等眼部因素相關(guān)[5，6]。糖尿病病程與DR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是決定糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。在糖尿病發(fā)病5年之內(nèi)，無(wú)論是1型糖尿病還是2型糖尿病患者，微血管并發(fā)癥發(fā)生率均相對(duì)較低，微血管并發(fā)癥的發(fā)病高峰主要出現(xiàn)在發(fā)病5年之后，可見(jiàn)DR的嚴(yán)重程度與糖尿病病程呈正相關(guān)。血糖控制指標(biāo)包括空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血紅蛋白（HbAlC）三項(xiàng)指標(biāo)，其中血糖水平是反映血糖控制質(zhì)量的一個(gè)瞬時(shí)指標(biāo)，而糖化血紅蛋白是反映長(zhǎng)期血糖控制質(zhì)量的平均指標(biāo)。糖化血紅蛋白每降低l%，2型糖尿病患者發(fā)生DR的危險(xiǎn)會(huì)降低35%。糖尿病患者控制高血糖，減少血糖波動(dòng)，均可明顯減少2型糖尿病并發(fā)DR的風(fēng)險(xiǎn)。

高血壓合并糖尿病是大血管及微血管發(fā)生病變的重要且可變的因素，可使動(dòng)脈血管內(nèi)皮增生、硬化、管腔狹窄甚至閉塞，引起視網(wǎng)膜缺血、缺氧，新生血管形成，研究表明血壓增高與DR的發(fā)生、發(fā)展成正相關(guān)。糖尿病患者常出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂，主要是其絕對(duì)或相對(duì)胰島素不足，直接影響體內(nèi)葡萄糖和脂肪的正常代謝，過(guò)高的血糖不能進(jìn)入正常分解代謝，導(dǎo)致糖-脂轉(zhuǎn)化。糖尿病患者脂代謝的異常隨視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的增加而加重，脂代謝異?？稍黾友吼葘?dǎo)致微循環(huán)異常，加重視網(wǎng)膜的滲出和水腫，參與DR的黃斑病變。有DR病變的患者，其一級(jí)家屬發(fā)生DR的危險(xiǎn)性明顯升高，糖尿病家族史是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近幾年的研究表明微量元素含量的改變影響DR的發(fā)展，目前普遍認(rèn)為血清鎂的減低是影響DR發(fā)展的因素之一。糖尿病患者由于飲食控制和滲透性利尿?qū)е虏煌潭鹊逆V缺乏，導(dǎo)致低鎂血癥，低鎂可引起胰島素抵抗，加重糖代謝紊亂促成DR。

妊娠對(duì)視網(wǎng)膜病變的影響仍存在著一定爭(zhēng)論，多數(shù)認(rèn)為妊娠是糖尿病婦女DR發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。高度近視是否對(duì)DR有一種保護(hù)因素，目前還不能確定，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高度近視可抑制DR發(fā)展。關(guān)于高度近視的這種保護(hù)性作用的確切機(jī)制目前還不甚清楚。DR的發(fā)生發(fā)展除受屈光影響外，還受眼壓、眼灌注壓的影響，這兩者是影響視網(wǎng)膜血流的物理因素，眼壓下降時(shí)會(huì)使眼灌注壓升高，視網(wǎng)膜的高灌注狀態(tài)可能是誘發(fā)和加重DR的因素之一。視網(wǎng)膜灌注壓與DR呈正相關(guān)，眼內(nèi)壓與DR呈負(fù)相關(guān)。

糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制包括毛細(xì)血管基底膜增厚、微血管壁周細(xì)胞喪失及微血管瘤形成、毛細(xì)血管無(wú)細(xì)胞化、血-視網(wǎng)膜屏障破壞、新生血管形成等。電鏡下觀察到糖尿病患者和糖尿病動(dòng)物模型的眼底微血管廣泛的基底膜增厚，基底膜還可表現(xiàn)為硬干酪樣空泡形成和膠原纖維沉積；周細(xì)胞喪失導(dǎo)致微血管瘤形成的可能解釋，一是周細(xì)胞抗增生作用減弱或喪失，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增生移行，形成微血管瘤；二是由于周細(xì)胞具有大血管平滑肌細(xì)胞樣作用（收縮性），其產(chǎn)生的張力可對(duì)抗血流產(chǎn)生的透壁壓力。而周細(xì)胞喪失，其產(chǎn)生的張力減弱，在薄弱部位引起局灶性微血管擴(kuò)張，微血管瘤形成；毛細(xì)血管的所有細(xì)胞元素的喪失為非特異性改變，可發(fā)生于許多視網(wǎng)膜血管性疾病，機(jī)制不明，可能多種機(jī)制參與其發(fā)生，無(wú)細(xì)胞化導(dǎo)致毛細(xì)血管功能喪失、閉塞；血-視網(wǎng)膜屏障的破壞在糖尿病的早期甚至在臨床上能觀察到視網(wǎng)膜病變之前即可出現(xiàn)；上述病理變化導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，產(chǎn)生釋放血管生長(zhǎng)因子（VEGF、bFGF等），形成新生血管。

糖尿病患者早期可無(wú)任何癥狀，隨著DR的發(fā)生發(fā)展，可逐漸出現(xiàn)視物模糊、視力下降，眼前黑影，視物變形。如果發(fā)展成PDR伴視網(wǎng)膜前出血、玻璃體積血或視網(wǎng)膜脫離，可出現(xiàn)突然視力下降。如繼發(fā)新生血管性青光眼，則出現(xiàn)頭痛、眼痛、眼脹等高眼壓癥狀。

拜阿司匹林是解熱鎮(zhèn)痛類藥物，能抑制前列腺素合成，具有解熱、鎮(zhèn)痛作用。也用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)。阿司匹林作為傳統(tǒng)的抗血小板藥物，其療效已肯定。在眾多的腸溶阿司匹林中，拜阿司匹林憑其獨(dú)特的精確腸溶技術(shù)而獨(dú)樹(shù)一幟。拜阿司匹林的包衣以水為介質(zhì)，抗酸性強(qiáng)，在胃內(nèi)不溶解，在小腸內(nèi)緩慢釋放，生物利用度高[7]。阿司匹林腸溶片能使血小板的環(huán)氧合酶（即前列腺素合成酶）乙?；?，從而減少血栓素A2（TXA2）的生成，阿司匹林對(duì)TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集產(chǎn)生不可逆的抑制作用；對(duì)二磷酸腺苷（ADP）或腎上腺素誘導(dǎo)的H相聚集也有阻抑作用；并可抑制低濃度膠原-凝血酶-抗原-抗體復(fù)合物，抗血小板聚集，由此預(yù)防血栓的形成，高濃度時(shí)，阿司匹林能抑制血管壁中PG合成酶，減少前列環(huán)素（PGI2）的合成，而PGI2是TXA2的生理對(duì)抗劑，它的合成減少可降低血栓的形成[8，9]。阿司匹林能夠改善糖尿病患者的血流動(dòng)力學(xué)，減少尿蛋白。這可能與阿司匹林對(duì)血小板聚集不可逆的抑制作用有關(guān)，并且其可抑制低濃度膠原、凝血酶、抗原抗體復(fù)合物，從而降低血液黏稠度，改善糖尿病患者的血流動(dòng)力學(xué)，防止微血管病變的發(fā)生。糖尿病患者血管內(nèi)皮損傷部位的前列環(huán)素合成下降，而血管對(duì)腎上腺素的敏感性增強(qiáng)，導(dǎo)致血小板容易聚集，因此抗血小板治療在預(yù)防血管病變中具有重要的意義。阿司匹林對(duì)蛋白質(zhì)非酶糖基化具有明顯抑制作用，從而預(yù)防或減輕蛋白非酶糖基化對(duì)血管的損傷，使硫酸乙酰肝素恢復(fù)[10]。

在本次的研究中，研究組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用拜阿司匹林治療，結(jié)果顯示，其總有效率顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明拜阿司匹林在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變中具有較好的效果，并且它不會(huì)影響到降糖藥的作用。在安全性評(píng)價(jià)中，兩組治療前后肝功能、腎功能指標(biāo)沒(méi)有明顯變化，說(shuō)明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用拜阿司匹林治療，具有較好的安全性。

綜上所述，拜阿司匹林用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變具有較好的臨床療效和安全性，值得臨床推廣使用。

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（收稿日期：2013-08-05）