比阿培南治療復(fù)發(fā)性尿路感染的臨床價(jià)值研究

[摘要] 目的 探討比阿培南治療復(fù)發(fā)性尿路感染的臨床療效及其安全性。方法 將84例復(fù)發(fā)性尿路感染患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用比阿培南治療。 結(jié)果 觀察組顯效率顯著高于對(duì)照組。觀察組的癥狀消失時(shí)間顯著低于對(duì)照組。觀察組的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，觀察組治療后的血免疫球蛋白、血CRP等指標(biāo)較治療前顯著改善，且顯著優(yōu)于對(duì)照組。治療后兩組患者的外周T淋巴細(xì)胞群均得到顯著改善，但觀察組的效果優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論 比阿培南治療復(fù)發(fā)性尿路感染起效快，療效確切。

[關(guān)鍵詞] 比阿培南；尿路感染；療效；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R978.17 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）36-0048-03

Study on the clinical value of biapenem for treating recurrent urethral infection

GE Huaying1 CHEN Feng2 XU Qingkang2 SHEN Weihua2 SHI Xinyan3

1.The Endocrinologist Unit of th First People’s Hospital of Hangzhou City，Hangzhou 310006，China；2.The Urinary Surgery of Armed Police Corps of Jiaxing Hospital，Jiaxing 314000，China；3. The Urinary Surgery of the First People's Hospital of Hangzhou City，Hangzhou 310022，China

[Abstract] Objective To explore the clinical effects and safety of biapenem for recurrent urethral infection （UTI）. Methods A total of 84 patients with recurrent UTI were randomly divided into two groups. The control group was treated with routine drugs， while biapenem was added in observation group based on control group. Results The markedly effective rate in observation group was significantly higher than in control group， while disappearance time of synmptoms， recurrent rate and incidence were markedly lower than in control group. Immunoglobulin and CRP in observation group after treatment obviously improved prior to treatment before， and superior to control group. After treatment， peripheral T lymphocyte subsets were ameliorated in two groups， and the effect in observation group was superior to control group. Conclusion In the treatment of recurrent UTI， biapenem quickly exerts a definite effect.

[Key words] Biapenem； Urethral infection； Efficiency； Adverse reactions

復(fù)發(fā)性尿路感染是泌尿科常見的感染性疾病，臨床定義為指6個(gè)月內(nèi)發(fā)作不少于2次或1年內(nèi)發(fā)作不少于3次的尿路感染[1]，尤其多發(fā)于女性，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)大約70%的女性在一生中都曾患過復(fù)發(fā)性尿路感染[2]。男女患病比例約為1∶8[3]，且伴有尿路結(jié)石、腎積水等并發(fā)癥，過度勞累或情志刺激均可誘發(fā)或加重尿路感染，目前主要采用抗菌藥物治療，但治療療程周期長(zhǎng)、容易復(fù)發(fā)，很難治愈，復(fù)發(fā)性尿路感染晚期可造成慢性腎炎、腎功能衰竭，嚴(yán)重影響了患者的正常生活。比阿培南是一種新型的l-β-甲基碳青霉烯類抗生素，由于在其2位側(cè)鏈上增加了1-13甲基和三唑陽離子兩個(gè)基團(tuán)，使其具有良好的外膜滲透性，抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌（包括耐藥的綠膿桿菌）和厭氧菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，以往多用于治療慢性支氣管炎繼發(fā)感染、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎等[4]，但關(guān)于比阿培南在復(fù)發(fā)性尿路感染的應(yīng)用報(bào)道甚少，因此本項(xiàng)開展比阿培南治療復(fù)發(fā)性尿路感染的臨床研究，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2013年1月在本院門診治療的84例復(fù)發(fā)性尿路感染患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考內(nèi)科學(xué)的尿路感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，所有患者在治療前均行尿常規(guī)檢查、尿細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)等。排除外泌尿生殖系統(tǒng)非感染性炎癥、真菌和衣原體感染患者、患有尿路結(jié)石、梗阻、腫瘤等病變者、患有糖尿病及嚴(yán)重心、肝、腎功能損害者以及對(duì)比阿培南過敏者。所有尿路感染患者均為女性，反復(fù)發(fā)作1年以上，每年發(fā)作3～6次，平均（4.1±0.5）次，年齡43～76歲，隨機(jī)分為兩組各42例，兩組患者年齡、病情等一般臨床資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者入院1周內(nèi)均給予阿莫西林膠囊（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，0.24 g*24 s，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021351）、 左氧氟沙星注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，0.1 g/100 mL， 國(guó)藥準(zhǔn)字H19990324）、呋喃妥因腸溶片（臨汾奇林藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，50mg×100片，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020546）等常規(guī)抗生素治療2周后，停藥1周，晚上口服抗生素治療，并根據(jù)患者的癥狀、尿培養(yǎng)結(jié)果、藥敏實(shí)驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整，觀察組在基礎(chǔ)上靜脈滴注注射用比阿培南（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，0.3g/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080743），劑量為每次0.3 g，每日2次，用藥時(shí)間不超過2周，尿常規(guī)正常，癥狀消失作為停藥標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

參考文獻(xiàn)[6]，臨床療效分為痊愈、顯效、無效三個(gè)等級(jí)，痊愈即停止用藥1個(gè)月以上后，臨床無復(fù)發(fā)尿路感染癥狀，尿常規(guī)、清潔中段尿細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。顯效即停止用藥1個(gè)月以上后，仍然有輕微的尿頻尿急癥狀，尿常規(guī)提示白細(xì)胞異常，清潔中段尿細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。無效即停止用藥1個(gè)月以上后，仍然有輕微的尿頻尿急癥狀，尿常規(guī)示白細(xì)胞（+）以上，清潔中段尿細(xì)菌培養(yǎng)≥105/mL。

1.4 觀察指標(biāo)

治療過程中觀察患者用藥前后尿頻、尿急、尿痛、腰部酸痛等臨床癥狀，并記錄癥狀消失的時(shí)間和復(fù)發(fā)病例數(shù)。并在治療前后對(duì)兩組患者的血常規(guī)、肝、腎功能以檢測(cè)藥物的不良反應(yīng)。治療前后對(duì)所有患者的血清中的血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，血CRP等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組之間進(jìn)行t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2 檢驗(yàn)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

由表1可知，對(duì)照組治愈19例，顯效14例，無效9例，有效率78.6%，觀察組治愈25例，顯效15例，無效2例，有效率95.2%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.1258，P< 0.05）。

表1 兩組患者的臨床療效比較

注：與對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P<0.05）

2.2 兩組患者癥狀消失時(shí)間比較

由表2可知，觀察組的膀胱刺激癥消失時(shí)間、腰酸痛、神疲乏力的時(shí)間為（5.3±1.6）d、（9.3±3.8）d、（13.2±2.9）d，顯著低于對(duì)照組的（8.6±1.8）d、（17.2±4.2）d、（20.2±5.3）d（t=8.8802、9.0393、7.5089，P< 0.05）。

表2 兩組患者癥狀消失時(shí)間比較（x±s，d，n=42）

注：與對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P<0.05）

2.3 兩組患者的復(fù)發(fā)率比較

由表3可知，對(duì)觀察組治愈的25例患者和對(duì)照組的19例患者隨訪6個(gè)月，對(duì)照組復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為21.1%，觀察組復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為4.0%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，觀察組的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有顯著性（χ2=1.5625，P < 0.05）。

表3 兩組患者的復(fù)發(fā)率比較

注：與對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P<0.05）

2.4 兩組患者的免疫功能指標(biāo)比較

由表4可知，與治療前相比，觀察組的血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，血CRP等指標(biāo)顯著改善，優(yōu)于對(duì)照組（t=8.4352、16.3961、8.1007、33.1661， P < 0.05），但對(duì)照組的血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，血CRP等指標(biāo)治療前后無顯著改變。

表4 兩組患者的免疫功能指標(biāo)比較（x±s，n=42）

注：與對(duì)照組相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P<0.05），與治療前相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P<0.05）

2.5 兩組患者的外周T淋巴細(xì)胞群的比較

由表5可知，治療前兩組患者的外周的CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+等T淋巴細(xì)胞群指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后兩組患者的外周T淋巴細(xì)胞群均得到顯著改善（t=10.0742、20.3670、9.1275；t=5.9281、7.2908、3.3343，P < 0.05）， 但觀察組的效果優(yōu)于對(duì)照組（t=7.6512、10.7975、7.7287，P < 0.05）。

表5 兩組患者的外周T淋巴細(xì)胞群的比較（x±s，%）

注：與對(duì)照組相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P<0.05），與治療前相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P<0.05）

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較

觀察組在治療過程中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.8%，對(duì)照組患者胃腸道反應(yīng)2例，惡心嘔吐5例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有顯著性（χ2=5.1258，P< 0.05）。

3 討論

傳統(tǒng)多應(yīng)用抗菌藥物治療復(fù)發(fā)抗菌藥物尿路感染，但治療效果與致病菌的耐藥性、抗菌藥的有效性及患者的不良反應(yīng)有關(guān)，由于抗菌藥物的使用，使致病菌極易發(fā)生基因突變從而產(chǎn)生耐藥性，使尿路感染的復(fù)發(fā)率顯著增加，復(fù)發(fā)性尿路感染屬于勞淋范疇[7]。研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性尿路感染多發(fā)于絕經(jīng)后的女性，女性絕經(jīng)導(dǎo)致雌激素水平下降，陰道內(nèi)環(huán)境酸度值降低，病原菌在陰道內(nèi)過度繁殖，加上隨著年齡的增加，女性的盆底組織變得松弛，尿道縮短黏膜變薄、機(jī)體免疫力下降，都會(huì)引起復(fù)發(fā)性尿路感染[8]，此外還有研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素、雌激素缺乏、解剖因素等均對(duì)婦女的尿路感染有重要影響[9]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，65～70歲的婦女患有菌尿的發(fā)生率為15%～20%，隨著年齡的增加，患尿路感染的幾率也隨之增加，80歲以上的婦女患有菌尿的發(fā)生率為20%～50%，此外75%～80%的患者在第1次感染后2年內(nèi)會(huì)再次復(fù)發(fā)[10]。因此如何合理的治療婦女復(fù)發(fā)性尿路感染是目前臨床治療的難點(diǎn)。比阿培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物，對(duì)β內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定，具有良好的組織滲透性和藥代動(dòng)力學(xué)特性，且與其他抗菌藥物相比，腎臟毒性小，中樞安全性高。最近研究發(fā)現(xiàn)，比阿培南對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有抗菌活性，主要為大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等泌尿道致病菌[11]，比阿培南因其具有較強(qiáng)的抗菌活性和良好的臨床效果，已得到廣大臨床醫(yī)生的認(rèn)可。但目前并不清楚比阿培南對(duì)復(fù)發(fā)性尿路感染的療效，筆者對(duì)所在醫(yī)院門診的復(fù)發(fā)性尿路感染給予比阿培南治療，為臨床治療復(fù)發(fā)性尿路感染提供新的治療途徑和方法。

本研究發(fā)現(xiàn)，與阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃妥因等常規(guī)抗生素治療相比，比阿培南能夠顯著改善患者的神疲乏力、腰酸痛、膀胱刺激癥等臨床癥狀，起效更快，療效更好，復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)輕。主要是由于比阿培南主要抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成來達(dá)到抗菌的目的。以往細(xì)菌的耐藥主要是由于革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的β內(nèi)酰胺酶可作用于β內(nèi)酰胺類抗生素的β內(nèi)酰胺環(huán)，斷裂酰胺鍵，抗生素隨即被水解失去抗菌作用，從而使致病菌產(chǎn)生耐藥性[12]。而比阿培南藥物設(shè)計(jì)中增加了對(duì)β內(nèi)酰胺酶及腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性，使之具有廣譜抗菌作用，其強(qiáng)大的抗菌作用使之在臨床迅速普及，并應(yīng)用于治療惡性血液病、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸道感染等疾病，均取得較好的臨床療效。體外抗菌活性試驗(yàn)也進(jìn)一步驗(yàn)證了比阿培南對(duì)所有革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性[13]。藥代動(dòng)力學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，靜脈給予比阿培南后體內(nèi)分布廣，血漿清除半衰期短，血藥濃度高，從而可以持久的發(fā)揮抗菌作用，另外大部分比阿培南代謝產(chǎn)物會(huì)以原形通過尿液排出，安全性高[14]。劉成偉[11]等通過研究比阿培南對(duì)泌尿道致病菌的體外抗菌活性發(fā)現(xiàn)，比阿培南對(duì)大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等均有不同程度的抑制作用，且效果與亞胺培南相當(dāng)，尤其對(duì)革蘭陰性菌的抑制作用要優(yōu)于亞胺培南。比阿培南和亞胺培南抗菌活性的差別可能是由于兩種藥物對(duì)細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白親和力、β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、細(xì)菌細(xì)胞壁的通透性的不同有關(guān)。楊帆[15]等初步研究發(fā)現(xiàn)，比阿培南對(duì)尿路感染細(xì)菌清除率、藥物相關(guān)實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生率與美羅培南的效果相當(dāng)，患者耐受性良好，其臨床和細(xì)菌學(xué)療效顯著。

目前關(guān)于尿路上皮細(xì)胞的免疫功能障礙在復(fù)發(fā)尿路感染患者中引起了臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注[16]，因此增強(qiáng)尿路感染患者的免疫功能，提高患者的自身免疫屏障作用，對(duì)于減少或避免尿路感染的復(fù)發(fā)有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，比阿培南治療或患者的血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM等免疫指標(biāo)得到顯著改善，對(duì)于比阿培南如何通過調(diào)節(jié)細(xì)胞或者體液免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫功能，或者是否與抗生素有協(xié)同作用，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫力的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。尿路感染復(fù)發(fā)患者機(jī)體會(huì)出現(xiàn)外周T細(xì)胞亞群紊亂，進(jìn)而降低患者的免疫功能，免疫病理損傷是復(fù)發(fā)性尿路感染慢性階段發(fā)揮重要作用?；颊吣I內(nèi)持續(xù)存在菌體抗原可導(dǎo)致腎臟局部的免疫反應(yīng)和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，與復(fù)發(fā)性尿路感染的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系。CD4+/ CD8+的比例一旦失去平衡就會(huì)引起機(jī)體免疫功能紊亂并導(dǎo)致一系列病理變化，本研究發(fā)現(xiàn)，比阿培南可顯著改善患者紊亂的T細(xì)胞亞群，對(duì)于治療和減少尿路感染復(fù)發(fā)有重要意義。

綜上所述，比阿培南治療復(fù)發(fā)性尿路感染起效快，療效確切，可顯著改善患者的臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率，安全可靠，值得在臨床推廣應(yīng)用，但由于樣本例數(shù)和觀察時(shí)間有限，對(duì)比阿培南的遠(yuǎn)期療效及其聯(lián)合用藥研究，仍然需要臨床大樣本的前瞻性研究。

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（收稿日期：2013-11-01）