21三體綜合征并發(fā)急性巨核細胞白血病1例并文獻復習

[摘要] 兒童急性巨核細胞白血?。ˋMKL）是臨床上罕見的疾病，國內診斷率較國外低，分析原因可能是對該病缺乏認識。而21三體綜合征患者并發(fā)急性白血病的風險是普通患兒的20倍，尚有資料顯示21三體綜合征患兒一旦患急性髓系白血病（AML），2/3者為AMKL。本研究目的是通過實例來分析21三體綜合征患兒并發(fā)急性巨核細胞白血病的臨床表現、分子生物學特征及預后因素，以提高對該病的認識，減少誤診和漏診的發(fā)生。

[關鍵詞] 21三體綜合征；兒童；急性巨核細胞白血?。还撬柙錾惓＞C合征

[中圖分類號] R733.71 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）17-0134-02

急性巨核細胞白血?。╝cute megakaryoblastic leukemia，AMKL或FAB亞型M7） 是巨核系造血細胞被阻滯在某一分化階段并異常增殖所致的白血病。本病在兒童，是臨床上特別少見的一種類型，國內目前罕見報道，并且尚沒有該病發(fā)病率的統(tǒng)計，分析原因可能是對該病缺乏認識。但在國外報道較多，研究亦比較深入。現通過我院近期收治的一例兒童AMKL的演變過程來分析該病的臨床表現、分子生物學特征以及預后因素的評估。

1 病例資料

患兒，女，18個月，21三體綜合征患兒（既往已行染色體檢查確診），于2012年3月因“血小板減少”在我院骨髓檢查確診為特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP），因家長比較謹慎，來我院之前已在鄭州大學一附院行骨髓檢查確診。入院后檢查：21三體特殊面容，四肢及面部布滿針尖樣出血點，無肝脾腫大，血常規(guī)示紅、白二系細胞均無異常，無相關感染證據，復合ITP診斷。給予靜脈丙球每天400 mg/kg×5 d沖擊治療后血小板自2×109/L升至73×109/L，患兒出血點消失，病情穩(wěn)定出院。2個月后患兒以相同癥狀再入院，復查骨髓仍符合ITP骨髓象，給予大劑量甲基強的松龍每天30 mg/kg×3 d，復查血常規(guī)示血小板自4×109/L升至70×109/L，出院并給予強的松每天1 mg/kg維持治療，血小板可維持在30×109/L以上。2012年8月患兒再次出現上述癥狀，并伴有輕度貧血，復查骨髓可見病態(tài)造血，診斷為骨髓增生異常綜合征（MDS），增加口服強的松劑量至每天2 mg/kg維持。患兒貧血呈進行性緩慢加重，無皮膚出血表現，無肝脾及淋巴結腫大，一般情況尚好。2012年10月患兒出現發(fā)熱，查外周血可見幼稚細胞占4%，復查骨髓象示：大量幼稚型巨核細胞，細胞大小不均，以小細胞為主，骨髓細胞免疫分型顯示CD41+CD61+，同時染色體數目測定顯示21三體核型，未行融合基因檢查等，確診為急性巨核細胞白血?。ˋMKL）并發(fā)肺部嚴重感染，后放棄治療。

2 討論

AMKL在兒童中的發(fā)病率目前國內尚無統(tǒng)計資料，但在陳立君、馬軍等1996年的報道中顯示1388例急性白血病人中包括成人和兒童，共有16例AMKL，占同期急性白血病的1.2%，較日本報道的5.7%為低，更低于歐美報道的12%[1]。國外的統(tǒng)計資料顯示兒童中大約3/5的AMKL患者為21三體綜合征患者[2]，尚有資料顯示先天愚型患兒一旦患急性髓系白血?。ˋML），2/3者為AMKL[3]。21三體綜合征患者并發(fā)急性白血病的風險是普通患兒的20倍[4]。

21三體綜合征又稱先天愚型或Down綜合征（Down syndrome DS）是小兒染色體病中最常見的一種，活嬰中發(fā)生率為1/（600～800）。在先天愚型的新生兒中大約10%可發(fā)展成為暫時性骨髓造血紊亂（TMD），而這些患兒最終有約20%～30%的患兒發(fā)展成為急性巨核細胞性白血病[4]，在疾病演變過程中部分病例出現短暫的MDS[5]。大部分在3歲之前患病[6]，中位患病年齡為21個月（8～38個月）[2]。在這一疾病演變過程中，GATA-1基因突變起到至關重要的作用[7]。GATA-1的表達嚴格限制于造血細胞系，主要調控紅系和巨核系的增殖和分化，對肥大細胞系及嗜酸性粒細胞系也起一定作用。GATA-1基因編碼的轉錄因子，是紅系和巨核系細胞發(fā)育和分化成熟所必需。GATA-1的活性末端區(qū)域的突變在伴有DS的AMKL患者（DS-AMKL）中已經被鑒定，且在TMD中亦可檢測到[8-9]。幾乎在所有DS-AMKL患者中均能檢測到GATA-1的突變[10]，但也有罕見的其他突變報道[11]。而非先天愚型的AMKL小兒中，GATA-1的突變罕見，但常伴有21號染色體數目的改變，還可檢測到DS-AMKL患兒中檢測不到的變異：JAK3 、 JAK2 和TP53。在成人AMKL中GATA-1的突變、21號染色體數目及JAK3、 JAK2 和TP53變異均較罕見[12]。

AMKL的一般臨床表現與其他急性白血病無差異，但在DS-AMKL患兒中女性多于男性，原因不明，且血小板減少及白細胞減少更為多見[3]?；颊叩墓撬杓毎螒B(tài)表現呈多態(tài)性，原始細胞大小不等，相差懸殊，染色質可變，可見多核[13]。且在DS-AMKL患者中細胞形態(tài)學和分子免疫學顯示骨髓白血病細胞較普通AMKL患者更不成熟[2]。依據患者的典型臨床表現及實驗室指標，AMKL的診斷并不困難。

由于AMKL臨床上少見，其最優(yōu)化的治療方案尚在探索中。國外研究顯示GATA-1基因的突變可以引起胞嘧啶核苷脫氨酶的表達下調，從而降低了阿糖胞苷的降解速度，增加了阿糖胞苷在細胞內的濃度，可利用小劑量阿糖胞苷化療[14]。相反，另一研究顯示DS-AMKL患者能耐受較強的化療，且小劑量阿糖胞苷化療對比強化療，5年無病生存率有顯著差異（45% vs 80.3%，P < 0.01），5年總生存率無差異（64.4% vs 76.8%，P = 0.08），建議應用加強化療，包括阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物[15]。

AMKL在兒童中總體預后良好，國外研究顯示伴有GATA-1基因突變的AMKL患者預后良好[14]。體外實驗表明CD36高表達在DS-AMKL和非DS-AMKL均對化療藥物敏感，有較好的預后[16]。幾乎所有的DS-AMKL患者均伴有GATA-1基因突變，相反非先天愚型AMKL患兒GATA-1的突變罕見，統(tǒng)計資料顯示DS-AMKL患者10年總生存率79%稍高于非先天愚型患兒AMKL的76%，但沒有統(tǒng)計學意義[2]。年齡大于3歲的DS-AMKL患者預后較差[6]。ABCG2編碼的轉錄蛋白在很多癌癥中與多重耐藥有關，其高表達提示預后較差，研究顯示在非先天愚型患兒AMKL中均有ABCG2的高表達，提示該類患兒預后較差[17]。

本例患兒為女性患兒，年齡小于3歲，21三體畸形，其有典型的骨髓造血紊亂表現，以血小板減少為主，且經歷了MDS的短暫過程，隨后轉變?yōu)锳MKL，與文獻報道的典型的21三體綜合征患兒罹患AMKL的臨床過程完全吻合。我們通過骨髓的相關檢測，結合疾病的典型演變過程，AMKL的診斷明確。遺憾的是我們未行基因的檢測，是否亦存在GATA-1基因的突變以及對預后的評估是否關聯(lián)不能驗證，且患兒放棄了治療，這對我們今后臨床治療經驗的積累是一大缺憾。

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（收稿日期：2013-04-12）