中醫(yī)藥預(yù)防肺結(jié)核初治化療中肝損害的臨床觀察

[摘要] 目的 觀察抗結(jié)核藥物所致肝損害的臨床特征及自行研制的中醫(yī)藥復(fù)方預(yù)防肝損害的臨床效果并分析其機(jī)制。 方法 選用肺結(jié)核初治化療的患者204例，隨機(jī)分為空白組、對(duì)照組和治療組各68例，以不同時(shí)間作為觀察點(diǎn)，以膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等生化指標(biāo)作為觀察項(xiàng)目，觀察各組中抗結(jié)核藥物所致肝損害的發(fā)生情況。 結(jié)果 各組肝損害絕大多數(shù)發(fā)生在抗癆開始2個(gè)月內(nèi)，尤其是2周內(nèi)發(fā)生率最高，占所有肝損害病例的48.00%；對(duì)照組和治療組的肝損害發(fā)生率分別是11.94%和6.06%，均低于空白組的20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且治療組更顯療效優(yōu)勢(shì)。 結(jié)論 自行研制的中藥復(fù)方可明顯降低肺結(jié)核化療所致肝損害的發(fā)生率，避免了臨床上中斷治療的現(xiàn)象，且其價(jià)格低廉，適合在臨床中推廣。

[關(guān)鍵詞] 肺結(jié)核化療；藥物性肝損害；中醫(yī)藥預(yù)防

[中圖分類號(hào)] R259 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）17-0127-02

肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis）在本世紀(jì)仍然是嚴(yán)重危害人類健康的主要傳染病，是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題，也是我國(guó)重點(diǎn)控制的主要疾病之一。在肺結(jié)核化療過程中，以肝功損害、胃腸反應(yīng)等毒副反應(yīng)最常見，占所有毒副反應(yīng)的72.68%[1]。有效預(yù)防肺結(jié)核化療毒副作用的發(fā)生，從而消除或減輕患者的痛苦，是肺結(jié)核臨床醫(yī)治中非常重要的環(huán)節(jié)。筆者經(jīng)臨床多年實(shí)踐，應(yīng)用傳統(tǒng)中醫(yī)藥預(yù)防抗結(jié)核藥物肝損害，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2007年1月～2012年5月肺結(jié)核初治患者204例，其中男133例，女71例，年齡16～81歲，平均（39.5±19.8）歲，全部病例均按衛(wèi)生部印發(fā)的《結(jié)核病預(yù)防控制工作規(guī)范（2007年）》的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 治療方法

將就診患者隨機(jī)分為空白組、對(duì)照組和治療組各68例，三組患者的年齡、性別、病情等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）[2]。因?yàn)椴涣挤磻?yīng)大多數(shù)發(fā)生在化療的開始2個(gè)月內(nèi)，故本研究的預(yù)防性用藥設(shè)計(jì)在化療前2個(gè)月[1]。

1.2.1 空白組 利福平（R）0.45 g，異煙肼（H）0.3 g，乙胺丁醇（E）0.75 g，晨起空腹頓服。吡嗪酰胺（Z）0.75 g，2次/d，口服。服用2個(gè)月后，改服異煙肼、利福平，到完成療程。

1.2.2 對(duì)照組 在空白組治療方案中，加用護(hù)肝片（黑龍江葵花藥業(yè)股份有限公司）。具體用法：每天3次，每次4片。同化療一起開始進(jìn)行，療程2個(gè)月。

1.2.3 治療組 在空白組治療方案中，加用我們精心研制的中藥復(fù)方（組方：南五味子、輪葉黨參、光山藥、北黃芪、炙甘草、炙柴胡等），每天1劑，水煎服，分2次服用。同化療一起開始進(jìn)行，療程2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察歸納各組肝損害出現(xiàn)時(shí)間、例數(shù)，其中肝損害包括轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、乳酸脫氫酶升高、堿性磷酸酶升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高等其中一項(xiàng)或以上[3]。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常參考值≤40 U/L，血清總膽紅素（TBIL）正常參考值≤19 μmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）正常參考值≤220 U/L，堿性磷酸酶（ALP）正常參考值≤150 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）正常參考值≤58 U/L；分別采用0.5、1、2個(gè)月及2個(gè)月后（停用干預(yù)藥物后到化療結(jié)束的時(shí)間段）作為觀察點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)а=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組肝損害發(fā)生時(shí)間、例數(shù)及比例分布

治療結(jié)束后，共有6例脫落病例（空白組3例、對(duì)照組1例、治療組2例），各組肝損害出現(xiàn)的時(shí)間、例數(shù)及比例見表1。各組肝損害絕大多數(shù)發(fā)生在抗癆開始2個(gè)月內(nèi)，尤其是2周內(nèi)發(fā)生率最高，占所有肝損害病例的48.00%；治療結(jié)束后，對(duì)照組和治療組的肝損害發(fā)生率分別是11.94%和6.06%，均低于空白組的20.00%，采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且治療組更顯療效優(yōu)勢(shì)；停用預(yù)防性藥物后，對(duì)照組有少數(shù)病例仍發(fā)生肝損害，治療組在停用預(yù)防性中藥后到治療結(jié)束無再發(fā)肝損害病例。

2.2 肝損害患者不同肝損害類型的分布

對(duì)發(fā)生肝損害的病例，根據(jù)肝功能化驗(yàn)指標(biāo)情況，進(jìn)一步分析其肝損害類型。參考文獻(xiàn)[3]把以轉(zhuǎn)氨酶升高為主要表現(xiàn)特征的病例歸為肝細(xì)胞炎癥壞死型；以黃疸升高、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等升高為主要表現(xiàn)特征的病例歸為膽汁淤積型；二者均突出者歸為混合型。各組發(fā)生肝損害的類型及例數(shù)見表2。各組肝損害的表現(xiàn)均以肝細(xì)胞炎癥壞死型為主，共17例，占所有發(fā)生肝損害病例（25例）的68%，其表現(xiàn)類似急性病毒性肝炎；而膽汁淤積型占20%；混合肝損害型僅占12%。

3 討論

本研究表明，抗癆藥物引起肝損害多在治療開始的2個(gè)月內(nèi)發(fā)生，占所有發(fā)生肝損害病例數(shù)的88.00%，尤其是2周內(nèi)發(fā)生率最高，占肝損害病例的48.00%。分析其原因，可能與抗癆治療前2個(gè)月為化療強(qiáng)化期、抗癆藥物使用較多有關(guān)[4]。我們?cè)谂R床中預(yù)防性治療抗癆藥物肝損害，可主要集中在化療開始的前2個(gè)月，這樣既節(jié)約了患者的醫(yī)治成本，又起到很好的預(yù)防目的，事半功倍。其表現(xiàn)以肝細(xì)胞的炎癥壞死為主，以急性肝損害為主要發(fā)病方式，認(rèn)為可能與抗癆藥物，特別是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450增加了對(duì)肝臟的毒性作用有關(guān)。有人認(rèn)為與抗癆藥物的“毒性”或“過敏”有關(guān)[5]?？拱A藥物發(fā)生肝損害，一般認(rèn)為受多種因素影響，例如高齡、女性、酗酒、乙肝或丙肝感染、HIV感染、低蛋白血癥等，肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所，其對(duì)外來化合物的代謝過程可分為Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)，Ⅰ相反應(yīng)主要是由P450介導(dǎo)的氧化反應(yīng)，可使化合物轉(zhuǎn)化為極性較高的物質(zhì)；Ⅱ相反應(yīng)使有活性的代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽等結(jié)合，轉(zhuǎn)化為無毒性的水溶性高的物質(zhì)，易于排泄。朱冬林等認(rèn)為抗癆藥物進(jìn)入肝臟，形成酶促反應(yīng)代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物作為免疫原與內(nèi)源性蛋白結(jié)合而使肝臟發(fā)生免疫性損傷或直接使肝細(xì)胞中毒[6]。

肺結(jié)核屬于中醫(yī)“肺癆”，主要是因?yàn)轶w質(zhì)虛弱、氣血不足、感染癆蟲所致，內(nèi)在病理基礎(chǔ)是陰血虧虛、虛火偏旺；肝臟具有“陽常有余、陰常不足”的生理特點(diǎn)，二者在生理、病機(jī)上有密切關(guān)聯(lián)，因此肺癆的患者容易導(dǎo)致肝臟的生理功能紊亂，有其內(nèi)在原因，而出現(xiàn)納差、乏力、脅痛、口苦、黃疸等肝膽病癥；另外，抗癆藥物易傷脾胃，脾胃運(yùn)化失常，導(dǎo)致氣機(jī)不暢、肝失疏泄，而出現(xiàn)肝病相應(yīng)癥候。因此，本研究中所運(yùn)用中醫(yī)藥復(fù)方，以“養(yǎng)陰血、益中氣、調(diào)氣機(jī)”為立方原則，五味子養(yǎng)肺、肝、胃之陰，選為君藥；黃芪、黨參、山藥調(diào)理中氣，以和為順，并防君藥之陰柔損陽；柴胡疏達(dá)肝氣，調(diào)暢氣機(jī)，甘草緩急止痛、調(diào)和諸藥。方中藥物順應(yīng)人體生理機(jī)能，共奏益氣養(yǎng)陰、調(diào)暢氣機(jī)、陰平陽秘的作用。近年來文獻(xiàn)[7-9]報(bào)道五味子、黃芪、黨參、山藥、甘草等具有修復(fù)和保護(hù)肝細(xì)胞、保護(hù)胃黏膜、抗氧化、增強(qiáng)免疫力等諸多作用。其機(jī)制可能是本研究中藥復(fù)方能降低體內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）水平，提高血清中的超氧化物歧化酶（SOD）活力，清除體內(nèi)過多的自由基，調(diào)節(jié)肝臟新陳代謝，降低肝細(xì)胞損傷時(shí)所致升高的酶譜活性水平，對(duì)損傷的肝細(xì)胞有顯著的修復(fù)和保護(hù)作用。本研究表明，中醫(yī)藥預(yù)防性治療，可以降低抗癆藥物所致肝損害的發(fā)生率，而作者自行研制的中醫(yī)復(fù)方在預(yù)防肝損害方面效果甚佳。

有效預(yù)防抗結(jié)核藥物肝損害等毒副反應(yīng)，是保障抗結(jié)核化療方案能順利進(jìn)行的重要條件，采用中醫(yī)藥預(yù)防性治療，療效顯著，價(jià)格低廉，應(yīng)在臨床中大力推廣。

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（收稿日期：2013-04-17）