194例封閉抗體不足致反復性自然流產(chǎn)患者淋巴細胞主動免疫治療的臨床分析

【摘 要】目的：探討淋巴細胞主動免疫治療封閉抗體不足所致反復性自然流產(chǎn)患者的必要性。方法：回顧性在我院就診的194例封閉抗體不足所致反復性自然流產(chǎn)患者（其中LIT治療組98例，非LIT治療組96例）的妊娠結局。結果：LIT治療組妊娠成功率80.61%，非LIT治療組妊娠成功率47.92%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。LIT治療組治療后抗體陽性組再流產(chǎn)率為9.86%，抗體陰性組再流產(chǎn)率為44.44%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。結論：對于封閉抗體不足所致反復性自然流產(chǎn)患者應用LIT治療效果明顯。

【關鍵詞】封閉抗體不足；自然流產(chǎn)；淋巴細胞；主動免疫

【中圖分類號】R457.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2013）11-0635-02

反復性自然流產(chǎn)（RSA）是指臨床上連續(xù)2次或2次以上的自然流產(chǎn)，發(fā)生率占妊娠總數(shù)的0.4%～1.0%，如按連續(xù)發(fā)生2次計算則為5%[1]。對RSA患者采用淋巴細胞主動免疫治療（lymphocyte immunotherapy，LIT）在上世紀80年代獲得成功，并在國內(nèi)臨床上逐漸推廣應用[2]。反復性自然流產(chǎn)病因復雜、容易復發(fā)，是一種較難治愈的不育癥，研究發(fā)現(xiàn)病因有染色體異常、母體生殖道解剖結構異常、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖道感染及自身免疫缺陷等，但有40%～60%的患者病因不明。對經(jīng)檢查患者體內(nèi)不存在封閉抗體的，采用淋巴細胞主動免疫療法，刺激封閉抗體產(chǎn)生，阻止胚胎遭受母體免疫攻擊而流產(chǎn)。本文回顧性分析2010年6月～2012年6月，對194例患者采用及不采用LIT的妊娠情況進行對比，探討LIT治療封閉抗體不足復發(fā)性流產(chǎn)患者的必要性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年6月～2012年6月在濰坊市婦幼保健院生殖健康科門診就診的患者中，2次或2次以上自然流產(chǎn)患者472例，經(jīng)嚴格篩查病因后，排除生殖器官解剖異常、內(nèi)分泌異常、夫婦雙方和胚胎染色體異常、生殖道感染等所致習慣性流產(chǎn)。丈夫無肝炎、HIV、梅毒等傳染病，肝、腎功能正常，精液結果正常的194例封閉抗體不足的RSA患者分為兩組：免疫組98例要求接受淋巴細胞主動免疫治療；非免疫治療組96例按常規(guī)治療。

1.2 治療方法

1.2.1 淋巴細胞主動免疫療法 夫妻雙方對LIT有充分的了解，并簽署知情同意書。抽取丈夫空腹血20 ml，加入含肝素的無菌培養(yǎng)瓶中。主動免疫原首選丈夫，若丈夫不宜作為免疫原供者（如HBsAg陽性）則選用其他的健康個體。在超級凈化工作臺上分離淋巴細胞，生理鹽水洗滌2次，獲取淋巴細胞（2～3）×109/L，吸取1.5ml細胞懸液于妻子前臂內(nèi)側皮內(nèi)注射6～8點，每點0.2 ml。每療程皮內(nèi)注射新鮮淋巴細胞3次，間隔3～4周；孕前療程結束后鼓勵婦女在3個月內(nèi)妊娠，如獲妊娠則再進行孕后療程治療；孕7周時做超聲確定胎兒存活，排除宮外孕，若發(fā)生難免流產(chǎn)則給予清宮術；孕32～36周發(fā)放孕婦分娩隨訪表，采用信件及電話核實圍生期的母嬰情況。如未妊娠則在排除不孕癥后重新進行1個療程免疫治療。

1.2.2 非主動免疫療法 孕期注意休息，保持情緒穩(wěn)定，服用含葉酸的多種維生素。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 病因及分類 2010年6月～2012年6月共有472例2次及2次以上自然流產(chǎn)患者就診。病因分析：染色體異常12例（2.54%），內(nèi)分泌因素50例（10.59%），解剖學因素26例（5.51%），感染性因素20例（4.23%），抗磷脂綜合征96例（20.34%），自身免疫性疾病10例（2.12%），兩種及以上因素共存者64例（13.56%），封閉抗體不足者194例（41.10%）。在194例封閉抗體不足患者中，進行LIT治療組98例，非LIT治療組96例，兩組患者的年齡差異無統(tǒng)計學意義。見附表。

2.2妊娠結局 LIT治療組妊娠成功率80.61%；非LIT治療組妊娠成功率47.92%。兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。免疫治療再次妊娠者，封閉抗體陽性者妊娠成功率90.14%，封閉抗體陰性者妊娠成功率47.92%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。

2.3副反應 兩組婦女在治療期間均未出現(xiàn)傳染性疾病、移植物抗宿主反應、出血傾向、血小板減少、骨質疏松、產(chǎn)前子癇、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒血小板減少及顱內(nèi)出血等并發(fā)癥。

3 討論

從生殖免疫的觀點看來，妊娠是一種成功的半同種移植。妊娠失敗、流產(chǎn)可看為移植失敗。除常見原因（染色體、解剖、內(nèi)分泌、感染）之外，原因不明的流產(chǎn)可能與免疫排斥有關。從病因學看來，胚胎染色體正常的原因不明流產(chǎn)病例所占比例隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而增加，所以連續(xù)2次或2次以上原因不明流產(chǎn)與免疫排斥反應有關，是一種同種免疫現(xiàn)象，故也稱為同種免疫型復發(fā)性流產(chǎn)。近年的研究表明，原因不明反復自然流產(chǎn)（URSA）與妊娠免疫耐受異常、生理性免疫抑制反應減弱有關，這涉及CD4+/CD8+T淋巴細胞比例和Th1/Th2細胞比例失衡，調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量及功能下降，NK細胞毒力增強，巨噬細胞功能異常，HLA抗原組織相容性增加，封閉抗體產(chǎn)生減少等，從而導致胚胎遭受免疫排斥而流產(chǎn)[3]。主動免疫治療能誘發(fā)妊娠免疫耐受，使Th1/Th2偏向Th2，提高血中CD4+/CD25+T細胞水平[4]。報道有2/3的反復性自然流產(chǎn)患者體內(nèi)缺乏封閉抗體，可見母體缺乏封閉抗體的，可導致習慣性流產(chǎn)的發(fā)生[5]。采用淋巴細胞主動免疫治療封閉抗體不足復發(fā)性流產(chǎn)患者，可使妊娠獲得成功。本文回顧性分析了194例封閉抗體不足復發(fā)性流產(chǎn)的患者應用及不應用LIT治療的結果，發(fā)現(xiàn)LIT治療組的妊娠成功率明顯高于非LIT治療組；平均分娩孕周及平均出生體重無明顯差別。本研究主動免疫后妊娠失敗的病例，考慮由于諸多因素相互影響所致，可能這些患者抗體無明顯升高，或在升高后又下降時受孕，其妊娠預后不佳；或者還存在有其他的不明原因，需要進一步探討。

綜上所述，充分說明封閉抗體不足引起復發(fā)性流產(chǎn)患者與免疫相關最有力的證據(jù)，對此類流產(chǎn)患者進行淋巴主動免疫治療是必要的。

參考文獻：

[1] 邵嵐，王會茹，杜麗榮.反復流產(chǎn)患者絨毛及脫毛組織中的血管內(nèi)皮生長因子的表達[J].河北醫(yī)藥，2010，31：1096.

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