克林霉素的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)

【摘 要】克林霉素為林可霉素的半合成衍生物， 口服吸收度高， 具有良好的抗菌活性， 應(yīng)用于敏感菌引起的各種感染。隨著臨床的廣泛應(yīng)用， 關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多， 主要表現(xiàn)在胃腸反應(yīng)、肝腎損害、神經(jīng)損傷及變態(tài)反應(yīng)等， 規(guī)范用藥成為臨床醫(yī)師面臨的問題。現(xiàn)對(duì)近年的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納、整理和分析， 以期為臨床合理用藥提供理論參考， 減少患者不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】克林霉素； 臨床應(yīng)用； 不良反應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R978.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004—7484（2013）11—0464—02

克林霉素是由林可霉素7位去羥基被氯取代演變而成， 但其抗菌活性是林可霉素的4-8 倍， 胃腸道吸收更加完全。克林霉素作用機(jī)制主要是作用于細(xì)菌核糖體而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[ 1]。對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)有調(diào)理作用， 有增強(qiáng)多型核白細(xì)胞的吞噬作用和殺菌功能， 改變細(xì)菌表面活性和抑制細(xì)菌毒素的產(chǎn)生。目前克林霉素是應(yīng)用較廣的一種抗葡萄球菌、肺炎鏈球菌的藥物。常用于金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌等革蘭陽性菌的感染， 對(duì)厭氧菌中的擬桿菌屬、梭狀桿菌屬也有強(qiáng)大的抗菌作用，且對(duì)各種厭氧菌、衣原體、支原體、惡性瘧原蟲有很好的抗菌活性。最常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)， 變態(tài)反應(yīng)， 注射局部刺激和肝功能異常等，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為偽膜性腸炎[2]，臨床應(yīng)用治療多種感染效果良好。

1 臨床應(yīng)用

1.1 扁桃體炎、咽炎及耳鼻喉部感染扁桃體炎、咽炎及耳鼻喉部感染往往是由需氧菌和厭氧菌混合感染引起， 由于克林霉素對(duì)溶血性鏈球菌穩(wěn)定， 對(duì)需氧菌和厭氧菌均有抗菌活性， 因此臨床應(yīng)用克林霉素治療重癥扁桃體炎及扁桃體膿腫和咽炎等具有很好的療效。急性扁桃體炎患者通常要給予青霉素治療， 而反復(fù)發(fā)作者因多次給藥可使口腔中的正常菌群發(fā)生變化： 產(chǎn)內(nèi)酞胺酶的需氧菌及厭氧菌，如流感嗜血菌、金葡菌及一些類桿菌增加， 其酶可保護(hù)溶血性鏈球菌免受青霉素的殺滅， 使急性扁桃體炎仍反復(fù)發(fā)作[ 3]。由于克林霉素對(duì)產(chǎn)汗內(nèi)酞胺酶的細(xì)菌， 尤其是脆弱類桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用， 故其療效較好。因此， 有研究也表明對(duì)于反復(fù)發(fā)作的扁桃體炎患者應(yīng)用克林霉素比青霉素更有效[ 4]。并且克林霉素對(duì)溶血性鏈球菌的慢性攜帶者和復(fù)發(fā)者以及敏感菌所致的鼻竇炎和中耳炎亦有好的療效。

1.2 肺炎和肺膿腫等肺部疾病??臨床上常見的肺炎致病菌均對(duì)克林霉素敏感?？肆置顾啬軡B入感染病灶，起到很好的治療效果。腸道需氧性革蘭陰性菌和銅綠假單胞菌性肺炎及膿胸。聯(lián)用克林霉素與喹喹諾酮類藥物也有良好的療效。克林霉素對(duì)金葡菌和肺炎球菌引起的肺部感染的療效與青霉素相似。但對(duì)厭氧菌引起的肺部感染（如肺膿腫、吸入性肺炎、壞死性肺炎等）的療效較高[ 5]。主要原因是近年來引起肺部感染的厭氧菌中產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶的菌株。如脆弱類桿菌、某些產(chǎn)黑素類桿菌等相對(duì)為多，克林霉素對(duì)絕大多數(shù)產(chǎn)酶菌株均有較強(qiáng)的抗菌活性， 在肺組織中的濃度又高， 因此是目前治療厭氧菌引起的肺部感染的最佳藥物。且克林霉素對(duì)于卡氏肺囊蟲肺炎也有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值， 并且可以成功地預(yù)防肺囊蟲肺炎的復(fù)發(fā)。

1.3 骨髓炎及骨關(guān)節(jié)感染 克林霉素常用于治療敏感菌所致的急慢性骨髓炎和關(guān)節(jié)炎， 在臨床上取得了很好的療效?？肆置顾厥枪顷P(guān)節(jié)感染的克星，糖尿病患者多會(huì)有一系列的并發(fā)癥， 例如足部常有神經(jīng)血管病變， 易于受損而感染， 重癥可發(fā)生骨炎、骨髓炎。此并發(fā)癥常為混合細(xì)菌感染， 克林霉素或阿莫西林與克拉維酸聯(lián)用可作為首選藥品。輕癥患者可單用克林霉素， 重癥感染或骨髓炎患者， 可能為革蘭陰性和陽性菌、需氧和厭氧菌混合感染， 應(yīng)聯(lián)用克林霉素（ 1200～ 2700 mg /d）與氨曲南[ 6] 。對(duì)糖尿病患者足部感染性潰瘍， 在門診聯(lián)用克林霉素與環(huán)丙沙星口服。有研究顯示， 克林霉素對(duì)慢性骨髓炎的療效優(yōu)于林可霉素。

1.4 腹腔感染和盆腔感染??腹腔感染和盆腔感染多為需氧菌及厭氧菌引起的混合感染， 主要包括腹腔膿腫、闌尾膿腫和腹膜炎盆腔炎等。應(yīng)用克林霉素加氨基糖苷類聯(lián)合用藥可以減少敗血癥和轉(zhuǎn)移性膿腫的發(fā)生?？肆置顾丶影被擒疹惵?lián)合用藥是美國疾病控制中心（ CDC ）推薦的治療急性盆腔感染的方案之一[7] 。但克林霉素加氨基糖苷類聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高。因此， 近年來多用克林霉素聯(lián)用氨曲南或頭孢他啶等藥物治療腹腔和盆腔感染， 不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低。有臨床報(bào)道顯示[8] ，克林霉素加氨曲南治療急性盆腔感染的治愈率達(dá)97. 6% ，且無不良反應(yīng)發(fā)生。盆腔感染中沙眼衣原體也比較常見， 是引起性傳播疾病最常見的病原體。該類盆腔感染多用四環(huán)素和紅霉素治療， 但由于其胃腸道等不良反應(yīng)過于明顯而不被廣泛接受。有研究顯示， 克林霉素和紅霉素對(duì)沙眼衣原體感染具有相同療效， 但前者不良反應(yīng)更少， 更易被患者接受。

1.5 原蟲感染??臨床試驗(yàn)表明， 克林霉素對(duì)不同地區(qū)單純性惡性瘧疾具有良好的治療效果， 其療程一般為5- 7d，更可取的是，即使對(duì)多重耐藥的惡性瘧原蟲， 克林霉素仍可將其清除。臨床上， 可以用奎寧和克林霉素聯(lián)合用藥的方法治療惡性瘧疾[9]。短期即可治愈絕大多數(shù)多重耐藥的瘧原蟲引起的惡性瘧疾，可作為此類感染的首選藥或備選藥?？傊?， 克林霉素對(duì)厭氧菌及革蘭陽性需氧菌有較強(qiáng)的抗菌活性，已被廣泛用于臨床上治療各種感染疾病，效果良好。

2 不良反應(yīng)

2.1 胃腸道不良反應(yīng)??胃腸道不良反應(yīng)是克林霉素最常見的不良反應(yīng)，且口服和注射均可發(fā)生不良反應(yīng)。主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、厭食、腹脹、腹瀉、腹痛等癥狀， 腹瀉的發(fā)生率為10% -30% [10] 。偽膜性腸炎是最嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生率為2%， 偽膜性腸炎也表現(xiàn)為腹瀉因此應(yīng)引起人們的高度注意?？诜肆置顾乜砂l(fā)生食管糜爛、潰瘍或是滲血， 這可能是與克林霉素在食管滯留[11] ，造成局部濃度過高或發(fā)生理化性質(zhì)改變而使食管造成化學(xué)損傷有關(guān)。

2.2 變態(tài)反應(yīng) 克林霉素引起的變態(tài)反應(yīng)主要有皮疹、蕁麻疹、多形性紅斑以及白細(xì)胞減少、血小板減少甚至過敏性休克或出現(xiàn)遲發(fā)型過敏性休克[12] 。其中以皮疹的發(fā)生率最高，最為明顯的癥狀是皮丘疹伴有瘙癢，而過敏性休克是變態(tài)反應(yīng)中對(duì)機(jī)體危害最大的， 一般在靜脈用藥2min內(nèi)出現(xiàn)，若搶救不及時(shí)會(huì)危及生命，故患者特別是有過敏史的患者用藥時(shí)應(yīng)密切注意觀察變態(tài)反應(yīng)。用藥過程中，如患者出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，要立即停藥，并及時(shí)給予對(duì)癥處理。一旦出現(xiàn)過敏性休克，須立即給予腎上腺素、多巴胺、地塞米松等施以有效搶救?？肆置顾刂苿o論是鹽酸制劑還是磷酸醋制劑，無論是口服還是注射均可引起以上變態(tài)反應(yīng)。因此在臨床上應(yīng)引起高度重視。

2.3 肝、腎功能損害 對(duì)肝臟的損害主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等；對(duì)腎臟的損害則表現(xiàn)為腎區(qū)疼痛和血尿、蛋白尿等。有研究分析認(rèn)為，該不良反應(yīng)與使用藥物大劑量、高濃度有關(guān)。為減少克林霉素不良反應(yīng)的發(fā)生概率，使用本品時(shí)應(yīng)防止劑量過大，濃度過高。一次給藥以0.3-0.6 g為宜，靜脈用藥的濃度不能過高（一次劑量稀釋液！100-200ml） ， 靜脈滴注的速度一般0.5- 1h /次為妥，療程不宜過長(zhǎng)， 一般7-10d[15] 。

2.4 神經(jīng)系統(tǒng) 克林霉素穿透正常血腦屏障的能力較差， 在腦組織中不易達(dá)到有效濃度， 但用藥劑量過大也會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害[14]，因此臨床在發(fā)現(xiàn)患者使用克林霉素而引起精神問題時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥劑量或停藥。雖然克林霉素對(duì)多種感染都有很好的療效，臨床應(yīng)用比較廣泛，但是其不良反應(yīng)也必須要引起重視，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證對(duì)預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生有很好的效果?？肆置顾厮幰话阌糜谇嗝顾鼗蝾^孢菌素類無效的患者，對(duì)于普通感染一般不作為首選治療藥物。并且不可直接推注，大劑量靜脈給藥或滴注速度過快可引起昏厥、血壓下降，甚至可導(dǎo)致呼吸、心跳停止。也可出現(xiàn)耳鳴、眩暈等不良反應(yīng)?？肆置顾夭涣挤磻?yīng)的發(fā)生會(huì)因給藥途徑不同而有明顯差異，靜脈用藥所致不良反應(yīng)的發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他給藥方式。本品口服吸收，空腹服用其生物利用度為90%，且進(jìn)食不影響藥物的吸收，藥物也不被胃酸破壞。因此，除重癥感染采取靜脈滴注方式給藥，應(yīng)盡量采取空腹口服給藥方式。注射劑引起的不良反應(yīng)過多，也許與制劑的雜質(zhì)限度及其降解產(chǎn)物對(duì)制劑安全性的影響有關(guān)，我國鹽酸克林霉素雜質(zhì)限度<8% ，而美國< 6% [15] ，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該藥雜質(zhì)限度的安全管理。有報(bào)道稱[16] 克林霉素的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率< 1% ，發(fā)生率比以前明顯減低，這可能是該藥制劑質(zhì)量改進(jìn)的原因。臨床在給藥時(shí)一定要注意用藥劑量和給藥方式。對(duì)克林霉素過敏者要嚴(yán)禁使用該藥， 因此在用藥前要詳細(xì)了解患者的既往過敏史。

有研究表明[17] ，聯(lián)合用藥可以減少克林霉素不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此聯(lián)合用藥不失為一種預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生的好辦法， 但在聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)格外重視可能發(fā)生的相互作用。克林霉素在體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)92%-94% ，其游離活性成分< 10%，當(dāng)與有較強(qiáng)結(jié)合力的藥物聯(lián)用時(shí)，其游離活性成分會(huì)增加，從而使克林霉素藥理作用和不良反應(yīng)增強(qiáng)。因此在臨床中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)觀察患者，一旦發(fā)生聯(lián)合用藥的相互作用，尤其是可能危及生命的時(shí)候，應(yīng)即刻停用克林霉素并迅速采取有效的救治措施。

3 小結(jié)

克林霉素抗菌譜廣，抗菌效力強(qiáng)，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，目前成為國家基本藥物品種。但其不良反應(yīng)也日益增多并逐漸受到人們的重視。因此，臨床上應(yīng)注意根據(jù)給藥途徑、用藥劑量及患者體質(zhì)等因素做到合理用藥，并采取必要的防范或救治措施，盡量減少不良反應(yīng)給人們?cè)斐傻奈：Α?/p>

參考文獻(xiàn)：

[1] Steward CD， Raney PM， Morrell AK， et al. Testing for induction of clindamycin resistance inerythrom ycin resistant isolates of Staphy lococcus au rues[J].J Clin Microbiol2005，43 （4）： 1716-1721.

[2] 李高明.我院29 例克林霉素致不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].西北藥學(xué)雜志，2009， 8（2）：153.

[3] 李銘笙.注射用克林霉素致尿血、便血各1 例[J].中南藥學(xué)，2009，6（1）： 77.

[4] Bormann S， Adegnika AA， M atsiegui PB， et al. Fosmidamycin clindamycin for plasmodium falciparum infections in African children[J] . J Infect D is， 2004， 189 （8）： 901-902.

[5] 彭紅霞.克林霉素引起多系統(tǒng)損害二例[J] .實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2009，15 （3） ： 2527.

[6] Marie T， Boring KK， Ryan BA， et al. Absorption of clindamycin after In travaginnal adm in instruction of clindamycin phosphate ovule or cream [J]. J Cl in Pharmacia 2003， 43 （4） ： 819-820.

[7] 曾佳，黎行山，李艷，等.克林霉素致不良反應(yīng)215例臨床分析[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，12（1）：15-17.

[8] 辛艷麗，齊曉漣，陳蓮珍.克林霉素注射劑臨床應(yīng)用安全性調(diào)查與評(píng)價(jià)[J].中國藥房，2005，12（23）：2219-2220.

[9] 張瑞琴，史君麗，張麗英.克林霉素磷酸酯引起藥疹1例[J].西北藥學(xué)雜志， 2001，8（4）：412.

[10] Bub alo JS， B lasdel CS， Bearden DT.Neutropenia after single dose Clindamycin for dental prophylaxis [J] .Pharmacotherapy， 2003， 23（2） ： 101-103.

[11] Frank AL， M arcinak JF， Managed PD， et al. Clindamycin treatment of ethicizing resistant Staphylococcus aurous infection in children [J]. Podiatry Infect D is J， 2002， 21（4）： 530-534.

[12] 黃祥，李軍，鄭麗娜，李勇.克林霉素的不良反應(yīng)與用藥安全性[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2003，4（2）：135-136.

[13] 曾紅兵，徐桂華，姚穎，等.克林霉素致急性腎功能衰竭（附5例報(bào)告）[J] .中國醫(yī)師雜志，2007，9（10）：1421.

[14] 叢軍茲，方陽，黃琳.克林霉素不良反應(yīng)50 例分析[J].中國誤診學(xué)志，2008， 8（12）：2938-2939.

[15] Ehrenberg C， Schwarz S， Poehlsgaard J， et al. A new mechanism for Chloral pencil florfenicol and clindamycin resistance： methylamine of 23S ribosomal [J]. MolMicrobiol 2005， 57 （9）： 1064-1073.

[16] 張振花. 8例克林霉素致臨床不良反應(yīng)分析[J] . 中國藥業(yè)，2008， 17 （24） ： 50.

[17] 黃斌學(xué)，曾春生，莫錦綸，等.克林霉素臨床合理用藥分析[J] .中國藥物與臨床，2007，7（1）：44.