甲酸棉酚與醋酸棉酚抗生育及其毒副反應的研究回顧

【摘 要】棉酚是一種多酚類化合物，具有抗生育作用。文章從甲酸棉酚和醋酸棉酚的藥理、臨床及毒副反應等方面作一綜述。

【關鍵詞】甲酸棉酚；醋酸棉酚；抗生育；回顧

【中圖分類號】R8.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004—7484（2013）11—0165—02

棉酚是一種天然黃色多酚類化合物，主要存在于棉花的根、莖和種子中，曾作為一種公認的男性節(jié)育藥，受到國內外學者廣泛關注，其具有使用簡單、方便、避孕效果佳和成本低廉的優(yōu)點。本文就研究比較多的兩種棉酚甲酸棉酚和醋酸棉酚從藥理、臨床及毒副反應方面作一綜述。

1 抗雄性生育作用及其機理的研究

實驗表明，棉酚對大鼠、猴、犬、家兔、小鼠、豚鼠以及豬等多種動物都有抗生育作用。但對不同動物抗生育作用的敏感性有明顯的種屬差異。其中以大鼠和猴的抗生育作用最為顯著[1]。組織學觀察發(fā)現(xiàn)，大鼠服藥二周后，睪丸生精上皮已開始出現(xiàn)輕度損傷。隨著用藥時間延長，精子精母細胞逐漸破壞脫落，曲細精管萎縮變形[2}。

曹堅等[3]認為服用低劑量醋酸棉酚能阻斷組蛋白--精核蛋白取代反應（HPRR）及影響精核蛋白含量。陳思東等認為醋酸棉酚對雄鼠生殖系統(tǒng)的影響可能與其濃度和藥物作用時間有關。50mg/kg組在20d內對小白鼠生育能力沒有影響，120mg/kg和200mg/kg組在20d內對小白鼠生育能力有影響[4-5]。

王為對72只wistar大鼠經輸精管向附睪內注射甲酸棉酚，72小時后見附睪管呈無精狀態(tài)，睪丸曲細精管各級生精細胞出現(xiàn)變性等損傷性改變，精母細胞脫落入曲細精管管腔 [6]。給雄猴口服棉酚亦可見睪丸生精上皮損傷，且損傷部位、細胞類型以及破壞過程與大鼠相類似[7，8]。

陳嘯梅[9]認為生精細胞內乳酸脫氫酶活力高低直接與睪丸的生精過程密切相關。有的資料直接指出LDHx是棉酚的靶子酶[10]。張秀蘭證實甲酸棉酚、醋酸棉酚在達到抗生育劑量時，乳酸脫氫酶同功酶LDHx相對量比對照組雖然有所減少，但無顯著性差異[11]。

2 抗雌性生育作用及其機理的研究

在牛黃體細胞培養(yǎng)中，棉酚可以抑制hCG刺激的孕酮合成及cAMP合成.并見有棉酚與細胞膜相結酶的結合[12]。肌肉注射妊娠后期的大鼠，醋酸棉酚可以明顯降低胎盤組織內的單胺氧化酶活性。在大鼠體外受精卵培養(yǎng)中，醋酸棉酚可以明顯降低發(fā)育到二原核期的卵細胞數(shù)，并且抑制效應與劑量間存在顯著性相關。孕鼠宮腔內注棉酚，妊娠第3d桑椹胚數(shù)顯著減少，妊娠第8d著床胚胎數(shù)明顯降低[13]。

臨床應用棉酚治療子宮肌瘤與安宮黃體酮對照，發(fā)現(xiàn)棉酚組39例總有效率87.18%，對照組50%。研究發(fā)現(xiàn)，大劑量甲酸棉酚擾亂雌性哺乳動物的動情周期，阻止受精卵發(fā)育、降低著床率[14]。張文華等[15]采用大鼠宮腔內局部應用醋酸棉酚，取得了顯著的抗生育作用，且對全身無明顯的毒副作用，表明局部用藥遠較全身用藥優(yōu)越[16]。

3 臨床實驗的研究

1971年，袁久榮對山東惠民、高密等棉產區(qū)的集中不育癥現(xiàn)象進行了調查和體檢，在全國首先提出“山東部分產棉區(qū)集中不育證調查報告”，這一調查結果提示棉籽中含有可作為男性避孕藥的成分[17]，首先從棉籽中分離出有抑制雄性鼠精子形成的活性成分棉酚[18]。江蘇省首先將棉酚作為男用服避孕藥試用于臨床[19]。開始試行的劑量是每日服藥60-70mg，連服35-42天，17例服藥者精液中的精子均于停藥后1至3周內失去活力，但服用大劑量棉酚者可產生無精子，且有部分人的生精作用不可逆轉，并出現(xiàn)“低血鉀癥”。

1974年袁久榮研制甲酸棉酚，其抗生育作用與棉酚、醋酸棉酚相同，毒性卻明顯小于后者，且山東臨床試用未出現(xiàn)過低血鉀癥。1348例志愿服藥者中無低血鉀癥，即使在低血鉀癥高發(fā)地區(qū)的四川服用山東酸法生產的甲酸棉酚片也未出現(xiàn)低血鉀癥[20]。321例患者臨床試用觀察甲酸棉酚維持量的效果，停用藥物后精子回升情況、毒副作用及對第二代健康的影響，認為甲酸棉酚是一種安全可靠、效果肯定的男性避孕藥[21-22]。

我國衛(wèi)生部開展全國性的棉酚杭生育臨床協(xié)作研究， 8806名志愿者參加服藥[23]，檢測棉酚抗生育效果，毒副反應以及生育可逆性共3個方面，表明棉酚對男性確有抗生育作用。但服藥后極少數(shù)患者出現(xiàn)低血鉀癥及無精子癥，在1980年全國醫(yī)藥總結會議上宣布臨床停止服用該藥。

六五（1981-1985）期間對棉酚的三致實驗、抗生育可逆性、低血鉀癥作了深入研究， 390例志愿者口服棉酚類進行臨床研究[24]。結果表明，山東組原為低血鉀癥不發(fā)地區(qū)，服苯胺法醋酸棉酚后，低血鉀癥雖無發(fā)生，但低血鉀趨勢存在（2.8毫當量/升）；四川組原為低血鉀癥高發(fā)地區(qū)，服酸法甲酸棉酚后，無低血鉀癥發(fā)生，血清鉀亦不降低（服藥1年）。而四川省曾試用苯胺法醋酸棉酚629例，服藥150天后，血鉀均逐漸下降，經統(tǒng)計學處理，P<0.01[25，26]。

4 毒副作用的研究

實驗發(fā)現(xiàn)，棉酚的毒性反應也有很大的種屬差異。大鼠和猴對棉酚的耐受性最高。狗和家免雖然對棉酚的抗生育作用并不敏感，但毒性反應高[11]。袁久榮對比醋酸棉酚、甲酸棉酚，表明甲酸棉酚比醋酸棉酚對大鼠心、肝、脾、睪丸的副作用小[27]。

劉玉英等經動物實驗及臨床試用8例初步觀察甲酸棉酚抑制精子效果肯定、毒副作用遠小于醋酸棉酚[29]；對服用甲酸棉酚及醋酸棉酚動物死亡情況比較其中以甲酸棉酚效果肯定，毒性低于醋酸棉酚[29]。張培德等觀察甲酸棉酚對狗、兔的毒性及抗生育表明，甲酸棉酚明顯好于醋酸棉酚[30]。

王仁禮等對甲酸棉酚服藥者細胞遺傳學變化（包括染色體畸變，SCE和微核）進行研究，未發(fā)現(xiàn)甲酸棉酚對服藥期間和停藥不久的服藥者的淋巴細胞有明顯誘變作用[31]。王興海等發(fā)現(xiàn)不適當?shù)拇姿崦薹又委熌芤鹩谰脽o精子癥，適量醋酸棉酚引起的無精子癥，生精功能恢復以后，睪丸內分泌一般均正常。

棉酚作為男性避孕藥的研究始于我國，其研究已有30余年，是人類歷史上第一種大規(guī)模應用于臨床試驗的男性避孕藥，但因其與低血鉀、不可逆性不育以及遺傳毒性的關系，至今仍未完全確定。而類固醇激素的男性避孕效果雖然好，短期內也無明顯毒副作用，但長期使用對機體產生難以估量的巨大危害。系統(tǒng)回顧比較甲酸棉酚、醋酸棉酚在體外研究和臨床、毒副反應等方面內容可知，在抗生育方面，甲酸棉酚具有比較可靠的療效，而且低血鉀癥等并發(fā)癥幾率較同類棉酚而言副作用小，臨床應用較安全。隨著對其的進一步研究認識，甲酸棉酚有望成為療效好而且又經濟的藥物，可是作為唯一一種對男性避孕非常有效、副作用不是很強的非類固醇制劑，它的開發(fā)使用極具潛力。

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